製品基本Q&A(ガーダシル®)

製品基本Q&A

ガーダシル®(組換え沈降4価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン(酵母由来))


製品情報

扁平上皮内病変(Squamous Intraepithelial Lesion:SIL)から守る(Guard)ことの意から(Guard+SIL)、GARDASILと命名されました。

<引用>
インタビューフォーム

HPV(ヒトパピローマウイルス)6、11、16及び18型の感染に起因する以下の疾患の予防です。

子宮頸癌(扁平上皮癌及び腺癌)及びその前駆病変(子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)1、2及び3並びに上皮内腺癌(AIS))

外陰上皮内腫瘍(VIN)1、2及び3並びに腟上皮内腫瘍(VaIN)1、2及び3

肛門癌(扁平上皮癌)及びその前駆病変(肛門上皮内腫瘍(AIN)1、2及び3)

尖圭コンジローマ

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 HPV6、11、16及び18型以外のHPV感染に起因する子宮頸癌(扁平上皮癌及び腺癌)、肛門癌(扁平上皮癌)又はその前駆病変等の予防効果は確認されていません。

5.2 扁平上皮癌以外の肛門癌に対する予防効果は確認されていません。

5.3 接種時に感染が成立しているHPVの排除及び既に生じているHPV関連の病変の進行予防効果は期待できません。

5.4 本剤の接種は定期的な子宮頸癌検診の代わりとなるものではありません。本剤接種に加え、子宮頸癌検診の受診やHPVへの曝露、性感染症に対し注意することが重要です。

5.5 本剤の予防効果の持続期間は確立していません。

<引用>
添付文書

製品情報

2020年12月25日、ガーダシル®は男性への適応追加が承認されましたので、接種可能です。

適応追加:
・9歳以上の男性への使用
・HPV6、11、16及び18型の感染に起因する肛門癌(扁平上皮癌)及びその前駆病変(肛門上皮内腫瘍(AIN)1、2及び3)

適応追加の申請日:2020年2月12日
適応追加の承認日:2020年12月25日

本剤はHPV(ヒトパピローマウイルスのL1たん白質からなるウイルス様粒子(VLP)を含有します。このVLPは野生型ウイルス粒子に類似したたん白質ですが、ウイルス由来のDNAを含まないため、細胞への感染能及び増殖能はありません。このたん白質はHPVに関連した疾病の原因にはなりません。HPVはヒトにのみ感染しますが、ヒト以外の動物のパピローマウイルスを用いた試験により、VLPワクチンは液性免疫を惹起することにより、その効果を発揮すると考えられます。

<引用>
添付文書

23G~25Gの注射針の使用が推奨されます。
これより細い針は懸濁液が通らない可能性があるためおすすめできません。

注射針が添付されていませんので、あらかじめ注射針を用意してください。

被接種者の年齢や体型を考慮し、注射針は筋肉内に十分到達する長さのものを選んでください。

<引用>
添付文書

使用方法

9歳以上の者に、1回0.5mLを合計3回、筋肉内に注射します。通常、2回目は初回接種の2ヵ月後、3回目は6ヵ月後に同様の用法で接種します。

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 接種間隔
1年以内に3回の接種を終了することが望ましいです。なお、本剤の2回目及び3回目の接種が初回接種の2ヵ月後及び6ヵ月後にできない場合、2回目接種は初回接種から少なくとも1ヵ月以上、3回目接種は2回目接種から少なくとも3ヵ月以上間隔を置いて実施してください。

7.2 同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができます(なお、本剤を他のワクチンと混合して接種してはなりません)。

<引用>
添付文書

本剤の添付文書には、以下のように記載されています。

9.1.7 妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5参照]

9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種すること。[9.1.7参照]

9.6 授乳婦
予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種してください。本剤及び本剤に対する抗体がヒト乳汁中へ移行するかは不明である。

<引用>
添付文書

標準スケジュールは0、2、6ヵ月目ですが、各回の接種間隔がのびた場合でも最初から接種をやり直す必要はなく、残りの回数を接種して下さい。

〔接種再開の際の対応〕
<初回接種後に遅延又は中断されていた場合>
2回目の接種をできるだけ早急に行い、3回目接種は2回目接種から少なくとも3ヵ月以上間隔を置いて実施してください(添付文書記載)。

<2回目接種後に遅延又は中断されていた場合>
3回目の接種をできるだけ早急に行ってください。

なお、海外臨床試験の結果では、2回目や3回目の接種が遅れた場合でも、抗体反応は良好で、通常のスケジュールに劣らなかったことが示されています(1)(2)(3)(4)。

〔添付文書記載内容〕
6. 用法及び用量
9歳以上の者に、1回0.5mLを合計3回、筋肉内に注射する。
通常、2回目は初回接種の2ヵ月後、3回目は6ヵ月後に同様の用法で接種する。

7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 接種間隔
1年以内に3回の接種を終了することが望ましい。
なお、本剤の2回目及び3回目の接種が初回接種の2ヵ月後及び6ヵ月後にできない場合、2回目接種は初回接種から少なくとも1ヵ月以上、3回目接種は2回目接種から少なくとも3ヵ月以上間隔を置いて実施すること。

<引用>
(1)Zimmerman RK et al. J Womens Health. 2010;19(8):1441-7.
(2)LaMontagne DS et al. J Infect Dis. 2013;208(8):1325-34.
(3)Russell K et al. Vaccine. 2015;33(16):1953-8.
(4)岡部 信彦 他 編. 予防接種に関するQ&A集. 発行: 一般社団法人日本ワクチン産業協会, 2020:266. (Q17)

免疫学的には、接種間隔が短い場合は持続的な反応が劣る可能性が指摘されていますが、接種間隔が長期になった場合には良好な反応が得られるとされているためです(1)。

海外試験の結果では、2回目や3回目の接種が遅れた場合でも、抗体反応は良好で、通常のスケジュールに劣らなかったことが示されています(2)(3)(4)。

<引用>
(1)Plotokin’s Vaccines 7th edition. Elsevier:16-34.(該当する記載:p.26)
(2)Widdice LE et al. Vaacine. 2018;36(6):881-889.
(3)Zimmerman RK et al. J Womens Health. 2010;19(8):1441-7.
(4)LaMontagne DS et al. J Infect Dis. 2013;208(8):1325-34.

世界保健機関(World Health Organization:WHO)のPosition paperでは、再接種が必要かどうかは未だ明らかになっていないとされています(1)。

HPVワクチンの安全性、有効性は継続してモニタリングされています。米国予防接種諮問委員会(Advisory Committee on Immunization Practices:ACIP)は、有効性が経時的に減衰するというデータはないとしています(2)。

<引用>
(1)Weekly epidemiological record. 2017;92(19):241-68 (p.259). Human papillomavirus vaccines:WHO Position paper, May 2017.
(2)CDC Human Papillomavirus (HPV) Vaccination: What Everyone Should Know ”How Well Do These Vaccines Work?”

他のHPVワクチン(2価HPVワクチン、シルガード®9)接種途中でのガーダシル®への切り替え(またはその逆)は、予防効果及び安全性が確立していませんので、おすすめできません。

ガーダシル®と他のHPVワクチンでは、ワクチンの特徴、組成分、適応等が異なります。

世界保健機関(World Health Organization:WHO)では、3回の接種に全て同じHPVワクチンを使用するよう要請しています(1)。

また、米国予防接種諮問委員会(Advisory Committee on Immunization Practices:ACIP)の推奨でも、可能ならば同じワクチンを使用することとしています(2)。

<引用>
(1)Wkly Epidemiol Rec. 2017;92(19):241-68. (p267)
(2)MMWR Recomm Rep. 2014;63(RR-5):1-30.

1年以内に3回接種できない場合(接種が中断された場合)でも、初回からやり直す必要はありません(1)(2)。

推奨スケジュールは、0、2、6ヵ月です。
(添付文書記載:「通常、2回目は初回接種の2ヵ月後、3回目は6ヵ月後に同様の用法で接種する。」「1年以内に3回の接種を終了することが望ましい。」)

<初回接種後に中断された場合>
2回目の接種をできるだけ早急に行い、3回目接種は2回目接種から少なくとも3ヵ月以上間隔を置いて実施してください(添付文書記載)。

<2回目接種後に中断された場合>
3回目の接種をできるだけ早急に行ってください。

<引用>
(1)日本産婦人科学会、日本産婦人科医会 編集・監修. 産婦人科診療ガイドライン 婦人科外来編. 2020:52.
(2)Meites E et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(49):1405-1408.

すでに病変がある人(尖圭コンジローマを含む)、検診で異常があった人にも、接種を行うことは可能です(1)(2)。ただし、存在している病変を改善する効果はありません(1)(2)。

HPVワクチンに含まれる全ての型に感染している可能性は低いとされるため、感染していないHPV型による疾患予防にワクチン接種は十分意義があります(1)(2)。

産婦人科診療ガイドライン 婦人科外来編2020では、「ワクチンは既感染者に対する治療効果はなく、子宮頸部病変を治癒させるものではないが、まだ感染していない型の将来の感染を予防することはできる点で接種する価値があるので、希望があれば接種してよい。」としています(1)。

なお、接種によって病変が悪化したり、がん化を促進したりすることはありません。
副反応が増強することもありません。

<引用>
(1)日本産婦人科学会, 日本産婦人科医会 編集・監修. 産婦人科診療ガイドライン 婦人科外来編. 2020:48.
(2)Markowitz LE et al. MMWR Recomm Rep. 2014;63(RR-05):1-30.

安全性

  1. 本剤は「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用してください。
  2. 被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察(視診、聴診等)によって健康状態を調べてください。
  3. 被接種者又はその保護者に、接種部位を清潔に保つよう指導してください。また、局所の異常反応や体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合は、速やかに医師へ連絡するよう指導してください。
  4. ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射として失神があらわれることがあります。失神による転倒を避けるため、接種後30分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましいとされています。
  5. 発生機序は不明ですが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛(筋肉痛、関節痛、皮膚の痛み等)、しびれ、脱力等があらわれ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行ってください。
  6. 本剤と他のHPVワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはありません。

<引用>
添付文書

男女を対象とした国内臨床試験における主な副反応は、注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位腫脹、注射部位そう痒感、発熱、頭痛などが報告されています。

<引用>
添付文書

日本小児科学会予防接種感染対策委員会の声明「予防接種後の失神に対する注意点ついて」には、 「下肢を軽く挙上し安静伏臥させる。必要に応じて輸液や酸素投与を行う.」とあります(1)。

<引用>
(1)日本小児科学会 予防接種感染対策委員会声明:予防接種後の失神に対する注意点ついて

臨床試験における検討では、日本人に特有の副反応があったということは特に報告されていません。
男性、女性ともに国内臨床試験と海外臨床試験において、安全性プロファイルは同様であったとされています。

ガーダシル®接種後のCRPSや広範囲にわたる疼痛の正確な発現頻度は不明です。

なお、CRPS(複合性局所疼痛症候群)の報告件数については、令和2年3月30日に開催された副反応検討部会資料にて12件(平成25年4月(定期接種開始)から令和元年12月報告分まで)となっています(1)。

「重篤な接種側上肢に限局しない広範囲にわたる疼痛を来した症例」については、平成25年12月25日に開催された副反応検討部会資料にて以下のように記載されています。

<世界>(2)
「国際的な製造販売開始(2006年6月)から2013年3月31日までの、日本を除く世界における推定出荷数量は約11,938万回分で、同期間に収集された、重篤な「CRPSとして報告された症例」は13例(発生率:10万接種あたり0.011例)、重篤な「接種側上肢に限局しない広範囲にわたる疼痛を来した症例」は30例(発生率:10万接種あたり0.025例)でした。」

<日本>(3)
「販売開始(2011年8月26日)から2013年9月30日までの国内における医療機関納入数量は、1,867,044回分で、同期間に収集された重篤な「接種側上肢に限局しない広範囲にわたる疼痛を来した症例」は25例(報告率10万接種あたり1.34例)でした。」

<引用>
(1)第57回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、令和3年度第4回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会 資料1-9:HPVワクチン(ガーダシル)の副反応疑い報告状況について
(2)平成25年度第6回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、平成25年度第7回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会(合同開催)第二部 資料11: 海外の状況について
(3)同上 資料8: 子宮頸がん予防ワクチン接種後の疼痛関連症例等について

その他

本剤の添付文書には、以下のように記載されています。

14.1 薬剤接種時の注意

14.1.1 接種時

(1) 誤って凍結させたものは品質が変化しているおそれがあるので、使用してはならない。
(2) 冷蔵庫から取り出し室温になってから使用すること。
(3) 冷蔵庫から取り出した後は速やかに使用すること。
  冷蔵庫から取り出し(25度以下)、72時間以上放置してはならない。
(4) 使用前に十分に振り混ぜること。懸濁状態を維持するため、振り混ぜた後、速やかに投与すること。
(5) 使用前には必ず、異常な混濁、着色、異物の混入その他の異常がないかを確認すること。
  本剤は振り混ぜた後、白濁した液剤である。異物や着色が認められた場合には、破棄すること。
(6) 本剤を他のワクチンと混合して接種しないこと。
(7) 本剤は供給時の状態で使用し、希釈又は溶解する必要はない。0.5mLを投与すること。
(8) 注射針の先端が血管内に入っていないことを確かめること。

14.1.2 接種部位

(1) 通常、上腕三角筋又は大腿四頭筋とし、アルコールで消毒した後、接種する。
(2) 組織・神経等への影響を避けるため下記の点に注意すること。
 ・神経走行部位を避けること。
 ・注射針を刺入したとき、激痛の訴えや血液の逆流がみられた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。

<引用>
添付文書

遮光、2~8℃で凍結を避けて保管してください。

<引用>
添付文書

複数の機関からステートメントが発出されています(1)-(5)。

(1)国際産科婦人科連合(The International Federation of Gynecology and Obstetrics:FIGO)による安全性ステートメント: 2013年8月
概要:入手可能な全てのデータを確認した上で、HPVワクチンが継続して接種されることを支持する。

(2)世界保健機関(World Health Organization:WHO)のワクチンの安全性に関する諮問委員会(Global Adovisory Committee on Vaccine Safety:GACVS)によるワクチンの安全性に関するステートメント: 2017年7月
概要:HPVワクチンが承認されて以降、多くの大規模で質の高い研究・調査において、懸念されるような新たな有害事象は認められていない。HPVワクチンは極めて安全であると考えられる。

(3)米国国立がん研究所(National Cancer Institute:NCI):2018年
概要:子宮頸がん検診や治療とともに高いHPVワクチン接種率が達成されれば、近い将来子宮頸がんが征圧されるだろう。

(4)欧州医薬品庁(European Medicines Agency:EMA):2015年
概要:HPVワクチンと複合性局所疼痛症候群(CRPS)や体位性頻脈症候群(POTS)発症との因果関係は認められないことを確認した。

(5)欧州小児科学会(The European Academy of Paediatrics:EAP):2015年
概要:日本におけるHPVワクチン接種に対して政府当局がとっている消極的な姿勢に対して深い懸念を表明し、日本の保健機関が積極的にHPVワクチンの接種を支援するよう強く勧告する。

<引用>
(1)Denny L. Int J Gynaecol Obstet.2013;123(3):187-8.
「Safety of HPV vaccination: a FIGO statement.」
(2)GACVS Committee reports Safety update of HPV vaccines – 14 July 2017
(3)NCI-Designated Cancer Centers Endorse Goal of Eliminating HPV-Related Cancers
(4)HPV vaccines: EMA confirms evidence does not support that they cause CRPS or POTS
(5)Dornbusch HJ et al. J Paediatr Child Health. 2015;51(12):1146-7.
「EAP Position Paper」

海外において、複数の臨床試験が実施されています。

海外の検討では、3回目の接種が遅れた場合でも、通常のスケジュールの場合と比較して抗体反応は良好だった、もしくは、劣らなかったことが報告されています(1)(2)(3)(4)。

<米国の報告(1)>
9~18歳の女性(N=331)で、3回目の接種のみ遅れた人(2~3回目の中央値:322日[範囲:182~1533])は、通常スケジュールの人よりも3回接種後の抗体価はHPV6,11,16型で有意に高い値でした。(18型は高い傾向が認められたものの、有意差はありませんでした)
2回目も3回目も遅れた人(1~2回目の中央値:371日[範囲:91~1144]、2~3回目の中央値:374日[範囲:185~893])は、通常スケジュールの人と比較して、3回接種後の抗体価に差は認められませんでした。

<米国の報告(2)>
9~17歳の女性(N=1,321)で、
3回目の接種のみ遅れた群[2~3回目の中央値:381日(範囲:240~1893)]または
2回目も3回目も遅れた群[1~2回目の中央値:392日(範囲:122~1106)、2~3回目の中央値:392日(範囲:241~1251)]は、
通常スケジュール群の抗体反応に劣らなかったことが示されました。
また3回目の接種のみ遅れた群では、通常スケジュール群と比較して優越性が示されました。

<その他>
以下のスケジュールを検討した海外の臨床試験でも、通常のスケジュールの抗体反応に劣らなかったことが示されています。
・初回、2カ月後、12カ月後(3)
・初回、3カ月後、9カ月後(4)
・初回、6カ月後、12カ月後(4)
・初回、12カ月後、24カ月後(4)

<引用>
(1)Russell K et al. Vaccine. 2015;33(16):1953-8.
(2)Widdice LE et al. Vaacine. 2018;36(6):881-889.
(3)Zimmerman RK et al. J Womens Health. 2010;19(8):1441-7.
(4)LaMontagne DS et al. J Infect Dis. 2013;208(8):1325-34.

海外において、複数の臨床試験が実施されています。

2回目の接種が遅れた場合でも抗体反応は良好で、通常のスケジュールの場合と比較して差は認められなかった、もしくは、劣らなかったことが報告されています(1)(2)(3)。

<米国の報告(1)>
9~18歳の女性(N=331)で、
2回目の接種のみ遅れた人[1~2回目の中央値:371日(範囲:91~1602)]または
2回目も3回目も遅れた人[1~2回目の中央値:371日(範囲:91~1144)、2~3回目の中央値 374日(範囲:185~893)]は、
通常スケジュールの人と比較して、いずれも3回接種後の抗体価に差は認められませんでした。

<米国の報告(2)>
9~17歳の女性(N=1,321)で、
2回目の接種のみ遅れた群[1~2回目の中央値:372日(範囲:120~1975)]または
2回目も3回目も遅れた群[1~2回目の中央値:392日(範囲:122~1106)、2~3回目の中央値:392日(範囲:241~1251)]は、
通常スケジュール群と比較して、いずれも3回接種後の抗体価に差は認められませんでした。

<その他>
以下のスケジュールを検討した海外の臨床試験でも、通常のスケジュールの抗体反応に劣らなかったことが示されています(3)。
・0カ月(初回)、3カ月後、9カ月後
・0カ月(初回)、6カ月後、12カ月後
・0カ月(初回)、12カ月後、24カ月後

<引用>
(1)Russell K et al. Vaccine. 2015;33(16):1953-8.
(2)Widdice LE et al. Vaacine. 2018;36(6):881-889.
(3)LaMontagne DS et al. J Infect Dis. 2013;208(8):1325-34.

下記は2021年3月現在の情報です(1)。

<承認>
ガーダシル<R>は130以上の国又は地域で承認されています。
ガーダシル<R>は120以上の国又は地域で男性適応が承認されています。

<公費助成>
110以上の国と地域でHPVワクチン接種に対して公費助成が行われています。
50以上の国と地域で、男女両方にHPVワクチンを接種するプログラムが導入されています。
(ガーダシル<R>が男女両方の接種接種プログラムに導入されている国:イギリスなど(2))

なお、米国、カナダ、オーストラリアではガーダシル<R>は販売終了となり、シルガード<R>9に切り替わっています。

<引用>
(1)社内資料
(2)Guidance:Complete routine immusation schedule, Public Health England

HPVはもともと男性が保有しているものではなく、HPVに感染している男性または女性からそのパートナーへ性交渉などによって感染します。

HPVは組織特異性が高く、主にヒトの皮膚及び粘膜に感染します。
性器周囲皮膚や粘膜、体液へ接触することで感染します(1)。

<引用>
(1)Wkly Epidemiol Rec. 2017;92(19):241-68 (p.245). Human papillomavirus vaccines:WHO Position paper, May 2017.

<女性>
海外臨床試験のフォローアップ試験において、免疫原性、予防効果ともに14年間の予防効果が認められています。
16~26歳女性を対象とした北欧地域でのフォローアップ試験の最終報告において、免疫反応の持続が認められ、主要評価項目であるHPV16及び18型に関連したCIN2/3、AISまたは子宮頸がんの発生もありませんでした。

<男性(女性のデータも含む)>
海外臨床試験のフォローアップ試験において、免疫原性は10.5年、予防効果は最大11.5年の持続性が確認されています。

9~15歳男女を対象としたフォローアップ試験の最終報告において、免疫反応の持続が認められています。
16~26歳男性を対象とした海外第Ⅲ相試験のフォローアップ試験の最終報告において、HPV6/11型に関連した尖圭コンジローマ、またはHPV6/11/16/18型に関連した性器周辺部病変の発生はありませんでした。
またMSMサブスタディにおいて、HPV6/11/16/18型に関連したAIN2/3の発生はありませんでした。

<引用>
添付文書

定期接種においては、対象となる年齢や月齢、接種間隔がワクチンごとに規定されています。

ガーダシル®の定期接種実施要領における記載は以下になります(1)。
13歳となる日の属する年度の初日から当該年度の末日までの間を標準的な接種期間とし、標準的な接種方法として、2月の間隔をおいて2回行った後、1回目の接種から6月の間隔をおいて1回行うこと。ただし、当該方法をとることができない場合は、1月以上の間隔をおいて2回行った後、2回目の接種から3月以上の間隔をおいて1回行うこと。

定期接種における「1月の間隔を置く」とは、翌月の同日の前日に1ヵ月経過したと考えます。したがって、翌月の同日から接種可能になります。なお、翌月に同日となる日が存在しない場合には、翌月最終日の翌日(つまり1日)から接種可能になります(2)。(例:1月15日→2月15日・1月31日→3月1日)

<引用>
(1)定期接種実施要領 第2各論 7 ヒトパピローマウイルス感染症の定期接種 (5)
(2)令和2年度予防接種従事者研修会 資料

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