シルガード®9の臨床試験成績

臨床試験成績

HPV疾患予防効果①

●国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)の概要1)

【試験デザイン】国際共同多施設共同ガーダシル®対照無作為化二重盲検試験
【対    象】16~26歳の女性14,204例(日本人女性254例を含む)
【方    法】      シルガード®9またはガーダシル®を0、2、6ヵ月の3回接種し、最長54ヵ月まで観察した。
【評 価 項 目】主要評価項目:
●免疫原性(検証項目):3回目接種後4週時のHPV6/11/16/18型に対する抗体価の幾何平均(GMT)
●有効性※1(検証項目):HPV31/33/45/52/58型に関連したCIN 2/3、AIS、浸潤性子宮頸がん、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰がんまたは腟がんの複合発生率
●安全性:有害事象

主な副次評価項目:
●HPV31/33/45/52/58型に関連した6ヵ月以上の持続感染の複合発生率
●HPV31/33/45/52/58型に関連した子宮頸部、外陰および腟の疾患の複合発生率
●Papテスト異常の発生率[ASC-US(高リスク型HPVに対して陽性)以上]

主な探索的評価項目:
●HPV31/33/45/52/58型に関連した12ヵ月以上の持続感染の複合発生率
●HPV31/33/45/52/58型に関連したPapテスト異常の発生率
●HPV31/33/45/52/58型に関連した子宮頸部生検および子宮頸部根治治療の実施率

その他の評価項目:
HPV31/33/45/52/58型に関連したCIN1、CIN2/3またはAIS、VIN1/2/3、VaIN1/2/3、尖圭コンジローマの発生例数、HPV6/11/16/18型に関連した生殖器疾患または持続感染の複合発生率、HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型のGMT など
【解 析 計 画】HPV6/11/16/18型については、シルガード®9の接種を受けた被験者における抗体価の幾何平均(GMT)がガーダシル®に対して非劣性※2であることを示すことにより、ガーダシル®の有効性データをシルガード®9に外挿した。
有効性の主たる解析はPer-Protocol Efficacy(PPE)解析対象集団で実施した。PPE解析対象集団は、有効性の評価に影響を与えるような治験実施計画書からの重要な逸脱がなく、3回のワクチン接種を1年以内にすべて受け、該当するHPV型に対して1日目に血清抗体反応陰性かつ1日目から7ヵ月目までPCR陰性を示した被験者で構成された。
HPV31/33/45/52/58型については、シルガード®9の有効性を確認するために、ガーダシル®の臨床開発プログラムと同様の疾患、持続感染、細胞診断に関する項目を使用した。予防効果=[1-(シルガード®9群のイベント発生数/シルガード®9群の観察人年)/(ガーダシル®群のイベント発生数/ガーダシル®群の観察人年)]×100(%)とした。免疫原性は、抗体価の幾何平均値の95%信頼区間を算出した。
また、日本人部分集団を対象に、有効性、免疫原性および安全性について評価した。

※1:有効性の主要解析は、主要評価項目であるイベントが30例以上に到達した時点で実施された
※2:[非劣性の定義]各HPV型におけるGMTの群間比の95%信頼区間の下限が0.67より大きい(1.5倍以上減少しない)

CIN:cervical intraepithelial neoplasia (子宮頸部上皮内腫瘍) AIS:adenocarcinoma in situ (上皮内腺がん) 
VIN:vulvar intraepithelial neoplasia (外陰上皮内腫瘍) VaIN:vaginal intraepithelial neoplasia (腟上皮内腫瘍) 
ASC-US:atypical squamous cells of undetermined significance (意義不明な異型扁平上皮細胞)

図1:国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)の試験デザイン

国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)の試験デザイン

承認時評価資料

●国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)におけるシルガード®9の予防効果(主要評価項目ほか)1)

国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)において、主要評価項目であるHPV31、33、45、52、58型に関連したグレード2以上の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN2/3)、上皮内腺がん(AIS)、外陰上皮内腫瘍(VIN2/3)および腟上皮内腫瘍(VaIN2/3)の発生率に対するシルガード®9の予防効果は96.7%でした。また、HPV31、33、45、52、58型に関連した12ヵ月以上の持続感染に対する有効性は96.3%、CIN2/3、またはAISに対する有効性は96.3%、VIN1/2/3、VaIN1/2/3、または尖圭コンジローマに対する有効性は93.8%でした(表1)。
さらに、シルガード®9群のHPV6/11/16/18型の抗体価はガーダシル®群と比較して、非劣性であることが検証されています(図2)。

表1:国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)におけるシルガード®9の予防効果

国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)におけるシルガード®9の予防効果

承認時評価資料

図2:国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)におけるシルガード®9の免疫原性

承認時評価資料

シルガード®9の安全性(主要評価項目)

●国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)における有害事象1)

接種後5日間の注射部位の副反応はシルガード®9群で7,071例中6,414例(90.7%)に、ガーダシル®群で7,078例中6,012例(84.9%)に認められました。接種後15日間の全身性の副反応はシルガード®9群で7,071例中2,090例(29.6%)に、ガーダシル®群で7,078例中1,928例(27.2%)に認められました(承認時)。
また、日本人においては、接種後5日間の注射部位の副反応はシルガード®9群で127例中104例(81.9%)に、ガーダシル®群で127例中101例(79.5%)に認められました。接種後15日間の全身性の副反応はシルガード®9群で127例中15例(11.8%)に、ガーダシル®群で127例中8例(6.3%)に認められました(承認時)。
薬剤との関連性が否定されない死亡例はいずれの群においても認められませんでした。接種後15日間の重篤な副反応は、シルガード®9群で2例2件(発熱、アレルギー反応)に、ガーダシル®群で1例1件(頭痛)に認められました。中止に至った副反応は、シルガード®9群で5例11件(無力症、浮動性めまい、疲労、多汗症、注射部位疼痛、悪心、疼痛、発熱、頭痛、注射部位腫脹、ワクチンアレルギー)に、ガーダシル®群で3例3件(丘疹、舌腫脹、蕁麻疹)に認められました。

表2:国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)における主な副反応発現頻度(いずれかの接種群で発現率1%以上)

国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相臨床試験(001試験)における主な副反応発現頻度

承認時評価資料

【効能・効果に関連する接種上の注意】
(1)HPV6、11、16、18、31、33、45、52及び58型以外のHPV感染に起因する子宮頸癌又はその前駆病変等の予防効果は確認されていない。
(2)接種時に感染が成立しているHPVの排除及び既に生じているHPV関連の病変の進行予防効果は期待できない。

参考文献
1) 承認時評価資料

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