PK-PD達成確率(日本人、外国人データ)

PK-PD達成確率(日本人、外国人データ)

1.日本人患者におけるPK-PD達成確率1)

尿路感染症及び腹腔内感染症を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験2試験の薬物動態パラメータの推定値及び実際の投与量の値を用いて、初回投与後の血漿中薬物濃度推移を予測し、セフトロザンとタゾバクタムのPK-PDターゲットの達成確率を評価した。PK-PDターゲットは、好中球減少症マウス大腿部感染モデルから得た結果に基づき、セフトロザンで%fT>MICの30%、タゾバクタムで%fT>threshold(閾値=1μg/mL)の20%とした。また、MICの分布は検出量が多かった菌[ESBL産生及び非産生で層別した大腸菌及び肺炎桿菌並びに緑膿菌、Streptococcus anginosus]について示した(これらの菌種のMIC最大値:8μg/mL)。 CLCR>50mL/min及び≦50mL/minのいずれの患者においても、8μg/mLまでのMICの菌に対して、セフトロザン及びタゾバクタムのPK-PDターゲットを達成した。
以上から、日本人尿路感染症患者及び腹腔内感染症患者におけるCLCR>50mL/minの患者には、ザバクサ®1.5g、CLCR30~50mL/minの患者にはザバクサ®750mgの投与により、有効性を発揮するために十分な曝露量に達することが示された。

fT>MIC:遊離型薬物濃度がMICを超えている時間の投与間隔に対する割合
fT>threshold:遊離型薬物濃度が閾値を超えている時間の投与間隔に対する割合

国内第Ⅲ相試験における腎機能に基づく用量でザバクサを投与したときの各MICに対するセフトロザンのPK-PDターゲットの達成確率及び各菌種に対するザバクサのMICの分布

2.外国人患者におけるPK-PD達成確率2)

In vitro感染モデル及び動物感染モデルにて確立したセフトロザン及びタゾバクタムのPK-PDターゲットを用い、腎機能障害患者の用量調節も含めて承認用量で投与した際の目標達成確率を非日本人の薬物動態の結果に基づき評価した結果、ザバクサ®1.5gを8時間ごとに投与したとき、4~8μg/mLまでのMICの菌に対して95~100%の目標達成確率が示された。

3.肺炎患者におけるPK-PD達成確率(外国人データ)3)

肺炎患者にザバクサ®3g(腎機能に応じて調整)を8時間ごとに反復静脈内投与したところ、すべての患者において、血漿(反復投与の初回及び最終投与)及び肺上皮被覆液(ELF)中(反復投与の最終投与)でのPK-PDパラメータのターゲット値[%fT>MIC:30%以上(MIC:4又は8μg/mL)及び%fT>CT:20%以上(CT:1μg/mL)]を達成した。血漿中タゾバクタムの平均%fT>CTは約80%、セフトロザンの平均%fT>MICは約90%超であった。ELF中タゾバクタムの%fT>CT及びセフトロザンの%fT>MICは、いずれも100%であった。

肺炎患者における血漿及びELF中タゾバクタムの%fT>CT及びセフトロザンの%fT>MIC

%fT>CT:遊離型薬物濃度が閾値濃度を超えている時間の投与間隔に対する割合
%fT>MIC:遊離型薬物濃度が最小発育阻止濃度を超えている時間の投与間隔に対する割合

1)承認時評価資料:日本人におけるPK-PD達成確率
2)承認時評価資料:非日本人におけるPK-PD達成確率
3)社内資料:細菌性肺炎患者を対象とした肺への移行性試験(007試験)

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