作用機序と耐性化メカニズム

1．ザバクサ®の作用機序

セフトロザンはペニシリン結合蛋白（PBP）に結合し、細胞壁合成を阻害する^1）。また、タゾバクタムはESBLを含むβ-ラクタマーゼを阻害し、セフトロザンがβ-ラクタマーゼによって不活化されることを防ぐ^2）。

2．ザバクサ®の作用と耐性化メカニズム

ザバクサ®は、細菌の耐性化メカニズムの１つである外膜変化による影響を受けにくく、外膜を通過して細菌内に流入する。その後、β-ラクタマーゼによるセフトロザンの不活化に対して、タゾバクタムが主にESBLを阻害する一方で、AmpCに対してはセフトロザン自体が安定である^3）。さらに、薬剤排出ポンプによる影響を受けにくい。これらの機序から、細菌の耐性化メカニズムの影響をあまり受けずに、セフトロザンがPBPに到達し、抗菌効果を発揮する。

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3. 細菌の耐性化に及ぼす影響（in vitro）

β-ラクタム系抗菌薬の耐性化には、①外膜変化による低透過性、②β-ラクタマーゼによる薬剤の不活化、③多剤排出ポンプによる能動的な薬剤排出機構などが介在している。

監修：東邦大学医学部微生物感染症学講座教授石井良和先生

（1）緑膿菌の耐性化に及ぼす影響（in vitro）^４）

緑膿菌の主な耐性化機序であるOprD欠損、AmpC亢進、薬剤排出蛋白（MexXY-OprM、MexAB-OprM）のいずれに対しても、ザバクサ®は安定しており、MIC値（中央値）はCLSIのブレイクポイントとなるMIC値を超えることはなかった。

TAZ/CTLZ：タゾバクタム/セフトロザン、CAZ：セフタジジム、CFPM：セフェピム、TAZ/PIPC：タゾバクタム/ピペラシリン、IPM：イミペネム、MEPM：メロペネム

方法：

2012年に米国21州27医療機関から採取された緑膿菌の臨床分離株998株のうち、CAZに対するMIC値が1μg/mL以上の120株を用いて、CLSI標準法に準じた微量液体希釈法によりMICを測定した。

（2）緑膿菌の耐性発現に及ぼす影響（PAO1株：in vitro）^５）

ザバクサ®は耐性誘導培養において、7日目においても高度耐性株の発現はみられなかった。

緑膿菌の7日間耐性誘導培養における耐性発現（PAO1株: in vitro）

方法：

緑膿菌野生型株（PAO1株、ザバクサ®感受性0.5μg/mL）を用いた。各種抗菌薬におけるそれぞれのMIC濃度（0.5×、1×、2×、4×、8×、16×、32×、64×）を添加した10mLのMueller-Hinton培地（試験管）におよそ10⁶CFU/mLのPAO1株を接種し、37℃、24時間、180rpmで培養した。最も高い抗菌薬濃度で生育がみられた試験管から菌液を採取して1,000倍希釈となるよう新しい培地に再接種し、24時間培養した。64×MIC濃度まで7日間連続で実施した。なお、すべての実験は3回ずつ行った。

1）Moyá B et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54（9）: 3933-3937.

2）Craig WA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57（4）: 1577-1582.

3）Takeda S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51（3）: 826-830.

4）Castanheira M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58（11）: 6844-6850.
　　［利益相反：著者らの所属機関は2011～2013年Cubist社（現MSD社）の教育研究助成金を受けた。著者の一部はCubist社（現MSD社）のアドバイザー/コンサルタントである。本試験はCubist社（現MSD社）の教育助成金を受けた。］

5）Cabot G et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58（6）: 3091–3099.
　　［利益相反：本試験は、Cubist社（現MSD社）の支援により行われた。］