同種造血幹細胞移植患者におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制です。

＜引用＞
添付文書

プレバイミス®はウイルスの複製に必要なCMVのDNAターミナーゼ複合体を阻害します。生化学的な検討及び電子顕微鏡所見から、プレバイミス®は一単位長のゲノムの生成に影響し、ウイルス粒子の形成を阻害することが明らかとなりました。

＜引用＞
添付文書

CMV感染に関しても、他の疾患と同様予防投与のニーズはありましたが、これまでは予防に適した薬剤がありませんでした。
プレバイミス®は有効性、安全性のプロファイルから予防投与に適した薬剤であると考え、適応を取得しました。

プレバイミス®はウイルスの子孫DNAの切断及びパッケージングに関与するウイルスターミナーゼ複合体を阻害します。

プレバイミス®の抗ウイルス作用はHCMV(ヒトサイトメガロウイルス)に選択的であったことから、HCMVのターミナーゼのみを阻害すると考えられます。また、CMVのターミナーゼは、基本的に2つのウイルス遺伝子(UL56及びUL89)の産物である大小2つのサブユニットからなりますが、標的分子はUL56であることが明らかとなっています(1)。

なお、ターミナーゼはウイルス特有の機能で、ヒトにはDNAターミナーゼに相当するものがありません(2)。

＜引用＞
(1)申請資料概要 2.4 非臨床試験の概括評価 2.4.2 薬理試験
(2)Bowman LJ et al. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(2):235-241.

【適応外】
同種造血幹細胞移植患者以外の患者への使用は適応外であり、有効性および安全性データがありません。
本剤のご使用にあたっては製品添付文書をご覧いただきますようお願いいたします。

レテルモビルは、CMV以外の他のウイルスには抗ウイルス作用が認められず、HCMV(ヒトサイトメガロウイルス)に選択的でした(1)(2)。

＜検討したウイルス＞
他のヘルペスウイルス：水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV)、単純ヘルペスウイルス1型及び2型(HSV-1, HSV-2)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)、Epstein-Barrウイルス(EBV)

ヘルペスウイルス以外：ヒトアデノウイルス2(HAdV-2)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス1(HIV-1)、A型インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)

＜引用＞
(1)申請資料概要　2.6.2 p.28-30
(2)Marschall M et al. Antimicrob Agents Chemother. 56(2):1135-7,2012

添付文書上、使用の制限はありません。

CMV抗体陰性レシピエントに使用した臨床試験データはないため、CMV抗体陽性ドナーから移植を受けるCMV抗体陰性の同種造血幹細胞移植患者におけるプレバイミス®の有効性、安全性は検討されていないものの、作用機序やCMV感染症の重篤性等を踏まえると、臨床的に有用であると考えられることから、使用上の注意に制限は記載しないこととしました。

＜引用＞
申請資料概要　1.8.2 効能・効果(案)の設定根拠

プレバイミス®は食事に関係なく投与することができます。

＜引用＞
(1)申請資料概要2.7.6 個々の試験のまとめ　p.54

【適応外】
自家造血幹細胞移植患者への使用は適応外であり、有効性及び安全性データがありません。
本剤のご使用にあたっては製品添付文書をご覧いただきますようお願いいたします。

【適応外】
CMV感染の治療(先制治療)/感染症の治療(標的治療)に対する使用は適応外です。
本剤のご使用にあたっては製品添付文書をご覧いただきますようお願いいたします。

CMV感染の治療(先制治療)/感染症の治療(標的治療)に関して有効性、安全性を十分に検証したデータはありません。

【適応外】
臓器移植患者に対する使用は適応外です。
本剤のご使用にあたっては製品添付文書をご覧いただきますようお願いいたします。

レテルモビルは体内での代謝を受けにくい薬剤です。

(詳細)
血漿中のレテルモビルの大部分は未変化体として存在し、血漿中に主要代謝物は検出されませんでした。
レテルモビルの全体的な代謝プロファイルから、一部はUGT1A1/1A3を介したグルクロン酸抱合により代謝を受けると考えられます。

＜引用＞
申請資料概要　2.7.2 p.20

プレバイミス®錠240mg、プレバイミス®点滴静注240mgの添付文書には、以下のとおり記載されています。

【プレバイミス®錠】

6.用法及び用量
通常、成人にはレテルモビルとして480mgを1日1回経口投与する。シクロスポリンと併用投与する場合にはレテルモビルとして240mgを1日1回経口投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 錠剤と注射剤は医師の判断で切り替えて使用することができる。

7.2 同種造血幹細胞移植の移植当日から移植後28日目までを目安として投与を開始すること。投与期間は、患者のサイトメガロウイルス感染症の発症リスクを考慮しながら、移植後100日目までを目安とすること。 サイトメガロウイルス血症又はサイトメガロウイルス感染症が確認された場合には、本剤の投与を中止し、サイトメガロウイルスに対する治療等、適切な対応を行うこと。［17.1.1 参照］

【プレバイミス®点滴静注】

6.用法及び用量
通常、成人にはレテルモビルとして480mgを1日1回、約60分かけて点滴静注する。シクロスポリンと併用投与する場合にはレテルモビルとして240mgを1日1回、約60分かけて点滴静注する

7.用法及び用量に関連する注意

7.1 錠剤と注射剤は医師の判断で切り替えて使用することができる。ただし、臨床試験において注射剤の長期投与の経験はなく、注射剤の添加剤ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは腎機能障害のある患者で蓄積し、腎機能の悪化等を引き起こすおそれがあることから、注射剤の投与は最小限の期間とし、経口投与可能な患者には、経口投与を選択すること。［9.2.1 参照］

7.2 同種造血幹細胞移植の移植当日から移植後28日目までを目安として投与を開始すること。投与期間は、患者のサイトメガロウイルス感染症の発症リスクを考慮しながら、移植後100日目までを目安とすること。 サイトメガロウイルス血症又はサイトメガロウイルス感染症が確認された場合には、本剤の投与を中止し、サイトメガロウイルスに対する治療等、適切な対応を行うこと。［17.1.1 参照］

＜引用＞
添付文書

次の患者には投与しないでください。

• (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• (2) 次の薬剤を投与中の患者：ピモジド、エルゴタミン含有製剤、ジヒドロエルゴタミン、メチルエルゴメトリン、エルゴメトリン

＜引用＞
添付文書

生殖能を有する者、妊婦、授乳婦に対し、本剤の添付文書には、以下のように記載されています。

9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤が胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明し、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］

9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤投与の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を投与するか、本剤投与中の患者が妊娠した場合は、本剤投与による催奇形性等が生じる可能性があることについて、患者に十分説明すること。
妊娠ラット及びウサギの器官形成期に投与したとき、臨床曝露量（シクロスポリン併用下での240mg経口投与）のそれぞれ18倍及び2.8倍の母動物毒性を示す用量で骨格奇形、胎児体重の減少等が認められた。妊娠ラットに着床から分娩後まで投与した試験では、臨床曝露量の3.7倍まで胚・胎児毒性は認められなかった。［9.4 参照］

9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁移行が認められている。

＜引用＞
添付文書

【適応外】
小児への使用は適応外です。
本剤のご使用にあたっては製品添付文書をご覧いただきますようお願いいたします。

小児等を対象とした臨床試験は実施していません。

＜引用＞
添付文書

レテルモビルを成人健康被験者に720mg/日から1,440mg/日を最長14日間投与した際に認められた副作用は、推奨用量である480mg/日を投与した場合と類似していました。過量投与が生じた際は、患者に副作用の徴候がないか観察し、必要に応じ適切な対症療法を実施してください。

＜引用＞
インタビューフォーム Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 10.過量投与

プレバイミス®と他の抗CMV薬間の薬物相互作用は報告されておらず、添付文書上の規定はありません。

第Ⅲ相臨床試験においてホスカルネットなどの抗CMV作用を持つ薬剤(*)は、CMVの治療又は予防以外の目的での使用は許容されていたため、HHV-6の予防や治療を目的としての投与は制限されていませんでした(1)。

しかしながらそれらの詳細なデータは無く、プレバイミス®と併用した際の有効性・安全性は確立されていません。

添付文書上の併用の制限もありませんが、保険給付につきましては、各都道府県の基金・国保の審査の先生に委ねられているため、地域の審査支払機関にご確認ください。

(*) ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、シドフォビル、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、抗CMV抗体抗力価免疫グロブリン、抗CMV薬又はCMV生物学的療法の治験薬を含むがこれに限定されない 。

＜引用＞
(1)Marty FM et al. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444. protocol

アシクロビル(バラシクロビル、ファムシクロビル)との併用に関する制限はありません。

相互作用試験でも、アシクロビルとの併用で薬物動態に臨床的に意味のある変動は認められませんでした(1)。

プレバイミス®の第Ⅲ相臨床試験においても、約8割の被験者がアシクロビルを併用していました(2)。

＜引用＞
(1) インタビューフォーム　Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1.血中濃度の推移・測定法 (5)食事・併用薬の影響 2)併用薬の影響
(2) 申請資料概要 2.7.3 p.125

移植後100日までの投与は、第Ⅲ相臨床試験(001試験)で規定したプレバイミス®の投与期間に基づき設定しました。

＜なぜ001試験でそのように設定したのか？＞
001試験では、急性GVHD(*1)が発症しやすく、好中球減少やステロイド投与等による患者の免疫機能の低下も懸念されCMV感染の好発時期である、移植後14週(約100日)までのプレバイミス®の投与を規定しました(1)。

(*1)GVHD(Graft-versus-host disease)：移植片対宿主病

＜引用＞
(1)申請資料概要 1.8.2 p.11

添付文書「7.用法及び用量に関連する注意」に記載されている「移植後28日までを目安として投与開始」は、第Ⅲ相臨床試験(001試験)で規定したプレバイミス®の投与期間に基づき設定しました。

＜なぜ001試験でそのように設定したのか？＞
本剤が予防投与を目的としていることから、CMV感染が起こるよりも前の時期、早ければ移植当日、遅くとも移植後28日目までに生着の有無にかかわらず投与を開始することが望ましいと考えました(1)。

＜引用＞
(1)申請資料概要 1.8.3 p.11

添付文書上では用量調節するタイミングについて明確な規定はありません。

ご参考までに、本剤の投与開始後にシクロスポリンの使用を新たに開始又は中止する場合、米国及びEUの添付文書(1)(2)では次回の投与から本剤の用量を変更することが規定されています。
ただし、シクロスポリンの血中濃度の上昇によりシクロスポリンを一時的に休薬する場合は、プレバイミス®240mgの用量は変更しないこととされています。

＜引用＞
(1)米国添付文書
(2)EU添付文書

【適応外】
先制治療としての使用は適応外です。
本剤のご使用にあたっては製品添付文書をご覧いただきますようお願いいたします。

添付文書の用法・用量に関連する使用上の注意には、「サイトメガロウイルス血症又はサイトメガロウイルス感染症が確認された場合には、本剤の投与を中止し、サイトメガロウイルスに対する治療等、適切な対応を行うこと。」と記載されており、プレバイミス®の投与は中止していただきますようをお願いいたします。

レテルモビルは他の抗CMV薬(ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネットなど)と作用機序が異なることから、理論的には交差耐性は生じないと考えられます(1)(2)。
レテルモビルに耐性の変異株は、ガンシクロビル、ホスカルネットなどに対して感受性を維持していました (1)(2)。

一方で、第Ⅲ相臨床試験で確認されたレテルモビルに低感受性を示すUL56領域E237G置換は、野生株と比較してガンシクロビルに対する感受性を2.1倍低下させました(3)(4)。

このことから、一部の遺伝子変異は他の抗CMV薬と交叉耐性を示す可能性もありますが、今回のガンシクロビルの感受性を2.1倍低下させる交差耐性の機序および臨床的意義は不明です(3)(4)。

＜交叉耐性が生じた例の詳細(3)(4)＞
第Ⅲ相試験（001試験）の試験第6週（レテルモビルの予防投与の中止32日後）に採取した血漿検体に、pUL56 E237G置換が同定されました。pUL56 E237G置換を導入した組換えCMV株では、レテルモビルのEC50値が13倍、ガンシクロビルのEC50値が2.1倍増加しました。
実験的にEC50値が有意に増加したことから、GCVに対して「耐性（＝低感受性）」を示す置換と判断されました。この置換により組換えCMV株の複製能には明らかな影響はみられませんでした。

なお、この患者に対し約3週間のバルガンシクロビル療法を行った結果、血漿中CMV DNA濃度は、移植後48週に至るまで＜151コピー/mL又は検出不可能となりました。ガンシクロビルに耐性を示す株では、pUL97又はpUL54に置換が導入されていることが報告されています。本組換え株では、pUL97及びpUL54に置換を導入していないことから、pUL56 E237Gの置換のみでガンシクロビルに対しても耐性が誘導されることが明らかになりましたが、現時点で交差耐性を示す機序及びその臨床的意義は不明です。

＜引用＞
(1)申請資料概要 2.6.2　薬理試験の概要文　p.35
(2)Goldner T et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):610-613.
(3) Douglas CM et al. J Infect Dis. 2020;221(7):1117-1126.
(4)James SH et al. J Infect Dis. 2020;221(7):1036-1038.

第Ⅰ相臨床試験において、健康被験者にプレバイミス®を経口投与した際の絶対的バイオアベイラビリティが高かった(*1)ことから、第Ⅲ相試験で経口、点滴静注共に同用量(*2)が選択されました。

また、第Ⅲ相臨床試験において、同種造血幹細胞移植(HSCT)患者にプレバイミス®を経口、点滴静注共に同用量(*2)投与した際に得られた曝露量の範囲では、一貫した有効性が認められたこと、また曝露量増加に伴う懸念すべき有害事象は認められなかったことから、用法・用量として経口、点滴静注共に同用量が設定されました。

(*1)バイオアベイラビリティ 健康成人: 約94％　(【注！】HSCT患者: 約35%)
(*2)480mg、シクロスポリン併用時は240mg

＜引用＞
申請資料概要 2.7.2.1.1　薬物動態 p.16-32

添付文書上「錠剤と注射剤は医師の判断で切り替えて使用することができる。」と記載されてはいますが、注射剤の添付文書には、「注射剤の投与は最小限の期間とし、経口投与可能な患者には経口投与を選択すること。」と記載されています。

なお、第Ⅲ相臨床試験(001試験)では原則として、治験薬は錠剤を経口投与することとし、経口投与が難しいと思われる患者さん(*1)にのみ注射剤を用いていました(1)。

注射剤は、中等度又は重度(クレアチニンクリアランス＜50mL/min)の腎機能障害のある患者は慎重投与です。

(*1)嘔吐や下痢、吸収不能など、患者が嚥下不能又は錠剤の吸収を妨げる可能性のある状態

＜引用＞
(1)申請資料概要2.7.6　p.371

【適応外】
本剤を粉砕して投与することは、承認外の用法となります。

粉砕して投与した際の薬物動態、有効性、安全性は検討していませんので、おすすめしていません。

粉砕後の安定性データはありません。

【適応外】
本剤を分割して投与することは、承認外の用法となります。

錠剤分割後の安定性について検討していませんので、おすすめしていません。

錠剤に割線はありません。

本剤を分包、又は他剤と一包化した際の安定性について検討していませんので、おすすめしていません。

【適応外】
本剤を簡易懸濁して投与することは、承認外の用法となります。

簡易懸濁にて投与した際の薬物動態、有効性、安全性は検討していませんので、おすすめしていません。

簡易懸濁後の安定性データはありません。

プレバイミス®を移植後14週目まで経口又は静脈内投与した第Ⅲ相国際共同試験（001試験）では、移植後24週目までに、プレバイミス®の投与を受けた373例中63例（16.9%）に副作用が認められました。主な副作用は、悪心（7.2%）、下痢（2.4%）、嘔吐（1.9%）でした。

＜引用＞
インタビューフォーム

ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPCD)は、環状オリゴ糖であるシクロデキストリン誘導体の一つであり、レテルモビルが極めて水に溶けにくいため、溶解性を高めるために溶解補助剤として添加されています(1)。

＜使用上の注意の設定根拠(2)＞
添加剤のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPCD)は代謝を受けずに腎排泄されることから、腎機能障害のある患者ではHPCDが蓄積するおそれがあります。ラット及びイヌを対象とした非臨床試験においては、HPCDにより腎臓に空胞化等の生理学的な適応性変化がみられましたが、変性や壊死等の腎毒性はみられませんでした。また、サルでは腎臓への影響は認められませんでした。001試験の結果、ヒトにおいてHPCDが腎機能に影響を及ぼす臨床所見は得られませんでしたが、ヒトでHPCDが蓄積した場合の安全性情報は限られているため、注射剤の投与期間を最小限とする根拠の一つとして記載しました。

＜引用＞
(1)申請資料概要 2.7.1 p.14
(2)インタビューフォーム

[タクロリムス、シロリムス－併用注意]

タクロリムスやシロリムスと併用してもプレバイミス®の血中濃度には影響を及ぼさないことが示唆されたためです(1)。

＜タクロリムス/シロリムス：併用注意の理由＞
プレバイミス®のCYP3A阻害作用により、「タクロリムス/シロリムスの」血中濃度が上昇するためです。 そのため、これらの免疫抑制剤との併用時には免疫抑制剤の「血中濃度を頻繁にモニタリングし、これらの薬剤の用量を調節すること。」としています。

＜引用＞
(1)インタビューフォーム　Ⅶ．薬物動態に関する項目

プレバイミス®錠240mg、プレバイミス®点滴静注240mgの添付文書には、以下のとおり記載されています。

【プレバイミス®錠】

14.1 薬剤調製時の注意

14.1.1 PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

【プレバイミス®点滴静注】

14.1 薬剤調製時の注意

14.1.1 希釈前に、変色や不溶性異物がないか、各バイアルを確認すること。本剤は無色澄明の溶液である。また、製品由来の少量の半透明又は白色の微粒子を含むことがある。バイアル内の溶液に変色や濁り、又は異物（少量の半透明又は白色の微粒子以外）が認められた場合は使用しないこと。バイアルを振盪しないこと。

14.1.2 480mgの場合は2バイアルから24mLを、240mgの場合は1バイアルから12mLを採取し、日局生理食塩液又は日局5%ブドウ糖注射液250mLの点滴バッグに添加し、振盪せず静かに混和すること。本剤のバイアルは1回使い切りである。残液は使用しないこと。

14.1.3 混和後、本剤の希釈液は無色～黄色澄明の溶液となる。投与前の希釈液に変色や不溶性異物がないか目視により確認すること。変色や濁り、又は異物（少量の半透明又は白色の微粒子以外）が認められる場合には、希釈液を廃棄すること。

14.1.4 希釈液は、室温保存（2～30°C）では24時間以内に、冷蔵保存（2～8°C）した場合は48時間以内に使用すること。なお、これらの時間には点滴終了までの時間が含まれる。

14.2 配合変化
本剤は他剤と配合したとき、濁りや不溶性異物が生じることがある。配合適性についてはデータが限られているが、次の薬剤は配合禁忌であり、同一の輸液ラインを通して同時に注入しないこと。
主な配合禁忌薬剤：アミオダロン塩酸塩、アムホテリシンBリポソーム、アズトレオナム、セフェピム塩酸塩、シプロフロキサシン、シクロスポリン、ジルチアゼム塩酸塩、フィルグラスチム（遺伝子組換え）、ゲンタマイシン硫酸塩、レボフロキサシン、リネゾリド、ミダゾラム、オンダンセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩

14.3 薬剤投与時の注意

14.3.1 必ず0.2μmインラインフィルター（ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又は正荷電ナイロン製）を使用して投与すること。

14.3.2 本剤はポリウレタンを含有する輸液チューブで投与しないこと。

＜引用＞
添付文書

【プレバイミス®錠】

貯法は、室温保存です。

【プレバイミス®点滴静注】

貯法は、室温保存です。
外箱開封後は遮光して保存してください。

＜引用＞
添付文書

240mgを125mLに希釈した場合、480mgを250mLに希釈した場合と同一の濃度であることから、濃度による問題はありません。

しかしながら、第Ⅲ相試験において、用量(480mg又は240mg)を問わず250mLに希釈した際の有効性及び安全性を評価していることから、添付文書ではいずれも250mLへの希釈と規定しています。

ポリウレタンを含有する輸液チューブとの適合性を検討したところ、プレバイミス®の定量値が低下することが確認されたため、ポリウレタンを含有する輸液チューブで投与しないこととしました。

添付文書上特に規定はありませんが、続けて他の薬剤を投与する場合には、生理食塩液でフラッシュして使用することをおすすめします。

第Ⅲ相臨床試験(001試験)の結果から、プレバイミス®の注射剤の忍容性は概して良好であり、安全性プロファイルは錠剤も含めた全体の有害事象プロファイルと類似していました(1)。 なお、注射剤では、注射部位の副作用が報告されましたが、プレバイミス®群の2例のみ(紅斑及び炎症)であり、いずれも軽度でした(1)。

また、市販後調査の中間解析(2)における投与経路別の副作用発現率は、錠剤を投与された患者で10.5%、注射剤のみを投与された患者で8.4%であり、いずれの投与経路においても特定の副作用は認められませんでした。また腎機能障害の有害事象発現率は、注射剤を投与された患者で5.3%、錠剤を投与された患者では4.3%でした。

＜引用＞
(1)申請資料概要 2.5 p.92-93
(2)Hiraishi I et al. Clin Drug Investig. 2021;41(12):1075-1086.

第Ⅲ相臨床試験の結果より、製剤(錠剤、注射剤)の違い及び切替えの有無にかかわらず、投与期間が十分であれば一貫した有効性が得られることが示唆されています(1)。

＜引用＞
(1)申請資料概要 2.5 p.60

1.警告
同種造血幹細胞移植患者の感染管理に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに投与すること。

十分な知識・経験を持つ医師として、具体的な規定はされていません(移植認定医という規定もありません。)
同種造血幹細胞移植患者の感染管理に十分な知識・経験を持つと判断される医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに投与いただきますようお願いいたします。