PIONEER 9:プラセボ、リラグルチドとの比較検討試験

国内第2/3相臨床試験(用量反応試験):PIONEER 9

日本人2型糖尿病患者を対象とした、プラセボ、リラグルチドとの比較検討試験

社内資料:リベルサス®錠 第2/3相臨床試験(NN9924-4281)(承認時評価資料)
Yamada Y et al.:Lancet Diabetes Endocrinol 8(5):377-391, 2020
本試験はノボ ノルディスク社のスポンサーシップにより実施された。

■試験概要

試験概要

■HbA1cの変化量と推移

HbA1cのベースラインから投与後26週までの変化量のリベルサス®3mg群、7mg群、14mg群とプラセボ群のETDはそれぞれ–1.1%(95%CI[–1.4;–0.8]、p<0.0001)、–1.5%(95%CI[–1.7;–1.2]、p<0.0001)、–1.7%(95%CI[–2.0;–1.4]、p<0.0001)であり、プラセボ群と比較してリベルサス®各群で有意に低下した。また、リラグルチド0.9mg群とのETDはそれぞれ0.3%(95%CI[–0.0;0.6]、p=0.0799)、–0.1%(95%CI[–0.4;0.2]、p=0.3942)、–0.3%(95%CI[–0.6;–0.0]、p=0.0272)であり、リラグルチド0.9mg群と比較してリベルサス®14mg群で有意に低下した。一方、リベルサス®3mg群及び7mg群とリラグルチド0.9mg群に有意差はなかった。
ベースラインのHbA1cは、リベルサス®3mg群、7mg群、14mg群でそれぞれ8.1%、8.3%、8.0%、プラセボ群で8.3%、リラグルチド0.9mg群で8.3%であった。投与後26週までのHbA1c変化量はリベルサス®3mg群、7mg群、14mg群でそれぞれ–1.1%、–1.5%、–1.7%、プラセボ群で–0.1%、リラグルチド0.9mg群で–1.4%であった。

ベースラインから投与後26週までの変化量(主要評価項目)/投与後52週間のHbA1cの変化量の推移

■HbA1c目標達成率

投与後26週にHbA1c目標値(7.0%未満)を達成した患者の割合は、リベルサス®各群でプラセボ群と比較して有意に高かった(すべてp<0.0001)。また、リベルサス®14mg群でリラグルチド0.9mg群と比較して有意に高かった(p=0.0281)。
一方、リベルサス®3mg群及び7mg群とリラグルチド0.9mg群に有意差はなかった(それぞれ、p=0.6207、p=0.1156)。

投与後26週におけるHbA1c<7.0%達成率(副次的評価項目)

■空腹時血糖値の変化量と推移

空腹時血糖値のベースラインから投与後26週までの変化量のリベルサス®3mg群、7mg群、14mg群とプラセボ群のETDはそれぞれ–24.9mg/dL(95%CI[–34.8;–15.1]、p<0.0001)、–27.2mg/dL(95%CI[–36.9;–17.5]、p<0.0001)、–40.3mg/dL(95%CI[ –50.1;–30.5]、p<0.0001)であり、プラセボ群と比較してリベルサス®各群で有意に低下した。また、リラグルチド0.9mg群とのETDはそれぞれ8.9mg/dL(95%CI[–0.9;18.6]、p=0.0745)、6.6mg/dL(95%CI[–3.1;16.3]、p=0.1828)、–6.5mg/dL(95%CI[–16.3;3.3]、p=0.1927)であり、リベルサス®各群とリラグルチド0.9mg群に有意差はなかった。
ベースラインの空腹時血糖値は、リベルサス®3mg群、7mg群、14mg群でそれぞれ163.0mg/dL、161.0mg/dL、160.0mg/dL、プラセボ群で162.1mg/dL、リラグルチド0.9mg群で174.5mg/dLであった。投与後26週までの空腹時血糖値の変化量はリベルサス®3mg群、7mg群、14mg群でそれぞれ–29.7mg/dL、–32.0mg/dL、–45.0mg/dL、プラセボ群で–4.8mg/dL、リラグルチド0.9mg群で–38.6mg/dLであった。

ベースラインから投与後26週までの変化量(副次的評価項目)/投与後52週間の推移

■7点血糖値プロファイル(SMBG)

7点血糖値プロファイルの平均のベースラインから投与後26週までの変化量のリベルサス®3mg群、7mg群、14mg群とプラセボ群のETDはそれぞれ–26.7mg/dL(95%CI[–37.5;–15.9]、p<0.0001)、–34.1mg/dL(95%CI[ –44.7;–23.5]、p<0.0001)、–39.7mg/dL(95%CI[–50.5;–29.0]、p<0.0001)であり、プラセボ群と比較してリベルサス®各群で有意に低下した。また、リラグルチド0.9mg群とのETDはそれぞれ3.4mg/dL(95%CI[–7.3;14.2]、p=0.5270)、–3.9mg/dL(95%CI[–14.5;6.6]、p=0.4651)、–9.6mg/dL(95%CI[–20.2;1.1]、p=0.0776)であり、リベルサス®各群とリラグルチド0.9mg群に有意差はなかった。
食後血糖増加量のベースラインから投与後26週までの変化量のリベルサス®3mg群、7mg群、14mg群とプラセボ群のETDはそれぞれ–12.9mg/dL(95%CI[–25.6;–0.2]、p=0.0465)、–23.9mg/dL(95%CI[–36.5;–11.4]、p=0.0002)、–25.7mg/dL(95%CI[–38.3;–13.1]、p<0.0001)であり、プラセボ群と比較してリベルサス®各群で有意に低下した。また、リラグルチド0.9mg群とのETDはそれぞれ7.9mg/dL(95%CI[–4.6;20.4]、p=0.2152)、–3.1mg/dL(95%CI[–15.4;9.2]、p=0.6178)、–4.9mg/dL(95%CI[–17.5;7.7]、p=0.4422)であり、リベルサス®各群とリラグルチド0.9mg群に有意差はなかった。

7点血糖値プロファイルの平均のベースラインから投与後26週までの変化量(副次的評価項目)
食後血糖増加量のベースラインから投与後26週までの変化量(副次的評価項目)

■<参考情報> 体重への影響

体重のベースラインから投与後26週までの変化量は、プラセボ群と比較してリベルサス®14mg群で有意に低下し(p=0.0073)、3mg群及び7mg群とプラセボ群に有意差はなかった(それぞれ、p=0.0970、p=0.6090)。一方、リラグルチド0.9mg群と比較してリベルサス®7mg群及び14mg群で有意に低下し(それぞれ、p=0.0312、p<0.0001)、3mg群とリラグルチド0.9mg群に有意差はなかった(p=0.3233)。

ベースラインから投与後26週までの変化量(副次的評価項目)/投与後52週間の体重の変化量の推移

■低血糖

本試験において重大な又は血糖値確定症候性低血糖を発現した患者の割合は、リラグルチド0.9mg群で4.2%(2/48例)であった。

低血糖の概要(副次的評価項目)

■安全性

有害事象の発現割合は、リベルサス®3mg群、7mg群、14mg群でそれぞれ75.5%(37/49例)、75.5%(37/49例)、70.8%(34/48例)、プラセボ群で79.6%(39/49例)、リラグルチド0.9mg群で66.7%(32/48例)であり、最も高頻度で報告された有害事象はすべての群で上咽頭炎であり、リベルサス®3mg群、7mg群、14mg群でそれぞれ20.4%(10/49例)、16.3%(8/49例)、18.8%(9/48例)、プラセボ群で28.6%(14/49例)、リラグルチド0.9mg群で29.2%(14/48例)であった。
重篤な有害事象としてリベルサス®3mg群で2例2件(非アルコール性脂肪性肝炎、子宮内膜腺癌、各1件)、7mg群で3例3件(メレナ、腰部脊柱管狭窄症、乳頭様甲状腺癌、各1件)が認められた。リベルサス®14mg群及びリラグルチド0.9mg群では認められなかった。また、投与中止に至った有害事象としてリベルサス®3mg群で1例1件(下痢)、7mg群で1例1件(胃腸障害)、14mg群で2例2件(腹部不快感、倦怠感、各1件)が認められた。リラグルチド0.9mg群では認められなかった。
本試験では死亡例は報告されなかった。

有害事象の発現割合(いずれかの投与群で5%以上発現した有害事象)

6. 用法及び用量
通常、成人には、セマグルチド(遺伝子組換え)として1日1回7mgを維持用量とし経口投与する。ただし、1日1回3mgから開始し、4週間以上投与した後、1日1回7mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日1回7mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、1日1回14mgに増量することができる。

7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)
7.1 本剤の吸収は胃の内容物により低下することから、本剤は、1日のうちの最初の食事又は飲水の前に、空腹の状態でコップ約半分の水(約120mL 以下)とともに3mg錠、7mg錠又は14mg錠を1錠服用すること。また、服用時及び服用後少なくとも30分は、飲食及び他の薬剤の経口摂取を避けること。分割・粉砕及びかみ砕いて服用してはならない。[添付文書16.2.1-16.2.3参照]

ADA:米国糖尿病学会 CI:信頼区間 EOR:群間比の推定値 ETD:群間差の推定値 FAS:最大の解析対象集団 SAS:安全性解析対象集団 SMBG:血糖自己測定値

禁忌を含む使用上の注意】等はこちらをご参照ください。

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