MSI-High固形癌とは

MSI-High固形癌:MSI-High固形癌とは

高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)固形癌は、ミスマッチ修復(MMR)機能欠損が原因で発生します

DNAには、マイクロサテライトと呼ばれる1~数塩基の塩基配列の繰り返しが散在しています。マイクロサテライトでは、DNA複製時にエラーが生じやすいことが知られています1)
通常、複製時のエラーはミスマッチ修復(MMR)タンパク質の複合体の機能などによって正常に修復されますが、MMR機能が欠損すると、DNA複製時のエラーが修復されず、マイクロサテライトが通常と異なる反復回数を示すことがあります。これをマイクロサテライト不安定性(MSI)といいます1)
MMR機能が欠損すると、DNAのエラーが修復されずに蓄積され、癌化する場合があります。このような癌細胞では、マイクロサテライトが通常と異なる反復回数を示しているため、「MSI-High固形癌」と呼ばれます。

MMR; mismatch repair MSI; microsatellite instability
1)川平正博他. 腫瘍内科 2017; 20: 325-330.

MMR機能欠損によるMSI-High固形癌の発症

2)Li SKH et al. Trends Mol Med 2016; 22: 274-289.より改変
3)前原喜彦他. Cancer Frontier 2001; 3: 119-127.
4)菅井有他. 日本臨牀 2011; 69: 84-93.

MSI-High固形癌は、多岐にわたる癌腫で報告されており、臓器非特異的であることが特徴です

32種類の癌患者12,019例を対象とした解析により、24種類の癌においてMSI-High固形癌が示されました。割合が高い順に、子宮内膜癌、胃癌、小腸癌、結腸・直腸癌、子宮頸癌と、多岐にわたる癌の種類の中でも消化器癌、婦人科癌で比較的発現頻度が高いことが報告されています。

MMR機能欠損によるMSI-High固形癌の発症

early stage: stageⅠ~Ⅲ late stage: stageⅣ

【対象・方法】32の癌腫(サブタイプ)の患者12,019例を対象とした次世代シーケンサー(NGS)による解析により、MMR欠損癌の患者の割合を、特定できた24の癌腫別に評価した。

This translation is not an official translation by AAAS staff, nor is it endorsed by AAAS as accurate.
In crucial matters, please refer to the official English-language version originally published by AAAS.

5)Le DT et al. Science 2017; 357: 409-413.

ページのTOPへ

MSI-High固形癌に対するキイトルーダ®の作用機序(イメージ図)

●がん免疫サイクル6)

がん免疫サイクル

6)Chen DS et al. Immunity 2013; 39: 1-10.

●腫瘍特異抗原(ネオアンチゲン)の発現7)

MSI-High固形癌では、MMR機能の欠損により、正常な細胞と比べて、多くの体細胞の遺伝子変異を持っていると考えられています。

実際にMSI-High固形癌では、MSI-High以外のがんと比較し、平均して約25倍の体細胞の遺伝子変異を持つことが報告されています7,8)。それにより、腫瘍特異抗原(ネオアンチゲン)の発現が高くなり、T細胞の認識を受けやすくなることが考えられています。

腫瘍特異抗原(ネオアンチゲン)の発現

7)Dudley JC et al. Clin Cancer Res 2016; 22: 813-820.
8)Le DT et al. N Engl J Med 2015; 372: 2509-2520.

ページのTOPへ

●免疫監視機構からの回避 9)

キイトルーダ®はPD-1に対するヒト化モノクローナル抗体であり、不活性化T細胞上のPD-1に結合することにより、がん細胞や免疫細胞上のPD-L1及びPD-L2との結合を阻害することで、T細胞を再活性化すると考えられています。その結果、MSI-High固形癌において抗腫瘍効果が発揮されると考えられています。

免疫監視機構からの回避

9)Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252-264.

●キイトルーダ®の作用 10,11)

キイトルーダ®はPD-1に対するヒト化モノクローナル抗体であり、不活性化T細胞上のPD-1に結合することにより、がん細胞や免疫細胞上のPD-L1及びPD-L2との結合を阻害することで、T細胞を再活性化すると考えられています。その結果、MSI-High固形癌において抗腫瘍効果が発揮されると考えられています。

キイトルーダ®の作用

10)藤岡優樹他. Current Therapy 2017; 35: 172-179.
11)Postow MA et al. J Clin Oncol 2015; 33: 1974-1982.

動画
On Demand Lecture : MSI-High固形癌
MSI-Highを有する固形癌とキイトルーダ®【ダイジェスト3分版】

監修:近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門 医学部講師 川上 尚人 先生

MSI-Highを有する固形癌とキイトルーダ®【ダイ ジェスト3分版】

本動画では、DNAの修復機構が欠損したMSI-High固形癌に対するキイトルーダ®の作用機序について解説します。

こちらの動画コンテンツは会員限定コンテンツです。
ご覧いただくにはログインが必要です。

会員登録される方はこちら

ページのTOPへ

関連コンテンツ


キイトルーダ®・悪性腫瘍関連領域情報

関連製品