参考情報 体重に及ぼす影響

イプラグリフロジン追加投与試験(国内第Ⅲ相検証的試験)
[参考情報]体重に及ぼす影響(副次評価項目)[24週時]

イプラグリフロジン追加投与群およびプラセボ追加投与群の治療期24週時のベースラインからの体重変化量(最小二乗平均[95%信頼区間])は、それぞれ−2.4kg[−2.9, −1.9]および−0.6kg[−1.1, −0.1]でした。両群の群間差(最小二乗平均[95%信頼区間])は、−1.8kg[−2.5, −1.1]であり、イプラグリフロジン追加投与群の体重変化量は、プラセボ追加投与群に対して有意差が認められました(p<0.001、cLDAモデル)。

体重変化量(FAS)

国内第Ⅲ相臨床試験P843(承認申請時評価資料)

試験概要

目 的 :食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に、イプラグリフロジン50mgまたはプラセボを1日1回24週間追加投与したときのプラセボを対照とした併用投与の有効性を検証するとともに、安全性および忍容性を検討する。

対 象 :20歳以上で、食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg1日1回単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者(HbA1cが7.0%以上10.0%以下)143例(イプラグリフロジン追加投与群73例、プラセボ追加投与群70例)
観察期間は、2型糖尿病に対する前治療に基づき被験者ごとにAグループ(10週間)またはBグループ(2週間)のいずれかが割り当てられた。

方 法 :プラセボ観察期を除くスクリーニング期および観察期に非盲検下にてシタグリプチン50mgを1日1回朝、最大10週間経口投与した後、プラセボ観察期として、シタグリプチンと同時に、イプラグリフロジン50mgに対応するプラセボを1日1回朝、2週間経口投与した。プラセボ観察期終了後、イプラグリフロジン追加投与群(イプラグリフロジン50mgを追加投与)またはプラセボ追加投与群(イプラグリフロジン50mgに対応するプラセボを追加投与)に無作為に割り付け、二重盲検下で1日1回朝、24週間経口投与した(治療期)。朝投与はすべて食前食後を問わないものとした。

評価項目:<主要評価項目>
治療期24週時のベースラインからのHbA1c変化量(検証項目)
<副次評価項目>
(1) 治療期24週時のベースラインからの空腹時血糖値変化量
(2) 治療期24週時のベースラインからの食後2時間血糖値変化量
(3) 治療期24週時のベースラインからのグルコース合計AUC0-2hr(食事負荷時)変化量
(4) 治療期24週時のベースラインからの体重変化量
<三次評価項目>
治療期24週時のHbA1c(7.0%未満)達成割合
<安全性>
有害事象(低血糖を含む)、バイタルサイン(体重、血圧、脈拍)、臨床検査、心電図

解析計画:主要評価項目である治療期24週時のベースラインからのHbA1c変化量の群間差を、cLDAモデルを用いて推定および検定し、事前に規定された群間差(イプラグリフロジン追加投与群-プラセボ追加投与群)が約-0.3%以下である場合に、主要仮説であるプラセボに対する優越性が検証されたとした。また、副次評価項目についても同様にcLDAモデルを用いて解析した。
*cLDAモデル(constrained Longitudinal Data Analysis):制約つき経時データ解析
本解析では、ベースラインの平均値は投与群間で共通で、ベースライン後の各時点では投与群ごとに平均値が異なると仮定し、投与群、時点、血糖降下薬による治療歴の有無、投与群と時点の交互作用、時点と血糖降下薬による治療歴の有無の交互作用、投与群と時点と血糖降下薬による治療歴の有無の交互作用、ベースラインの推定糸球体濾過量(eGFR)をモデルに入れて、共分散分析を行った。
本試験では、治療期24週におけるHbA1c変化量について事前に規定されたサブグループ解析を行い、有効性の一貫性を検討した。サブグループは、年齢(65歳未満、65歳以上)、性別、シタグリプチン以外の血糖降下薬による前治療の有無、ベースライン時のHbA1c(中央値未満、中央値以上/8.0%未満、8.0%以上)、ベースライン時のBMI値(25.0kg/m2未満、25.0kg/m2以上)、ベースライン時のeGFR値(90mL/分/1.73m2未満、90mL/分/1.73m2以上)とした。
主要な有効性解析対象集団はFAS、安全性解析対象集団はASaTとした。
FAS(Full Analysis Set):有効性評価に関する最大の解析対象集団
ASaT(All Subjects as treated):治療期用治験薬を1回以上投与されたすべての被験者

安全性:副作用発現率は、イプラグリフロジン追加投与群が11.0%(8/73例)、プラセボ追加投与群が5.7%(4/70例)であった。イプラグリフロジン追加投与群で発現した副作用は、便秘および頻尿が2.7%(2/73例)、血圧低下、体重減少、脱水、筋痙縮、頚動脈狭窄、脳梗塞、頭痛および陰部そう痒症がいずれも1.4%(1/73例)、プラセボ追加投与群で発現した副作用は、便秘2.9%(2/70例)、筋痙縮および湿疹がいずれも1.4%(1/70例)であった。なお、死亡例は認められなかった。重篤な副作用は、イプラグリフロジン追加投与群では1.4%(1/73例:脳梗塞1例)に認められ、プラセボ追加投与群では認められなかった。投与中止に至った副作用は、イプラグリフロジン追加投与群で2.7%(2/73例:脳梗塞1例、頻尿および頭痛1例)に認められたが、プラセボ追加投与群には認められなかった。

長期併用投与試験(国内第Ⅲ相臨床試験)
[参考情報]長期併用投与における体重に及ぼす影響(三次評価項目)[52週時]

治療期52週時のベースラインからの体重平均変化量[95%信頼区間]は−2.3kg[−2.9, −1.8]でした(三次評価項目)。

長期併用投与試験:体重変化量(FAS)

国内第Ⅲ相臨床試験P849(承認申請時評価資料)

試験概要

目 的 :食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に、イプラグリフロジン50mgを1日1回52週間追加投与したときの安全性、忍容性および有効性を検討する。

対 象 :20歳以上で、食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg1日1回単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者(HbA1cが7.0%以上10.0%以下)77例

方 法 :スクリーニング期および観察期に非盲検下にてシタグリプチン50mgを1日1回朝(食前食後は問わない)、最大12週間経口投与した後、イプラグリフロジン50mgを追加でシタグリプチンと同時に1日1回朝(食前食後は問わない)、52週間経口投与した。

評価項目:<安全性(主要評価項目)>
有害事象(低血糖を含む)、バイタルサイン(体重、血圧、脈拍)、臨床検査、心電図
<有効性(副次評価項目)>
ベースライン(治療期0週時)から52週時までのHbA1c変化量
<有効性(三次評価項目)>
(1) ベースライン(治療期0週時)から52週時までの空腹時血糖値変化量
(2) ベースライン(治療期0週時)から52週時までの体重変化量
(3) 治療期52週時のHbA1c(7.0%未満)達成割合

解析計画:有効性解析は、治療期52週時までの各時点でHbA1cのベースラインからの変化量を記述統計量および95%信頼区間により要約した。HbA1c7.0%未満達成数および割合、並びにClopper-Pearsonの方法に基づく割合の95%信頼区間を時点ごとに示した。欠測値は補完しなかった。安全性解析対象集団はASaT、有効性解析対象集団はFASとした。
ASaT(All Subjects as treated):治療期用治験薬を1回以上投与されたすべての被験者
FAS(Full Analysis Set):有効性評価に関する最大の解析対象集団

安全性(主要評価項目)[52週時]:副作用発現率は、24.7%(19/77例)であった。個々の副作用は、頻尿14.3%(11/77例)、口渇7.8%(6/77例)および便秘5.2%(4/77例)、膀胱炎、陰部ヘルペス、尿路感染、体重減少、筋骨格硬直、夜間頻尿および薬疹はいずれも1.3%(1/77例)に認められた。重篤な副作用および死亡は認められなかった。投与中止に至った副作用発現率は3.9%(3/77例)で、頻尿、夜間頻尿、薬疹がいずれも1.3%(1/77例)に認められた。

8. 重要な基本的注意(抜粋)

 8.2 本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。

 8.9 イプラグリフロジンによる体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

禁忌を含む使用上の注意】等はこちらをご参照ください。

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