臨床成績 血糖値低下効果(シタグリプチン追加投与試験)

シタグリプチン追加投与試験(国内第Ⅲ相検証的試験)
血糖値低下効果(副次評価項目)[24週時]

シタグリプチン追加投与群およびプラセボ追加投与群の治療期24週時のベースラインからの空腹時血糖値変化量(最小二乗平均[95%信頼区間])は、それぞれ−11.8mg/dL[−16.3, −7.4]および−0.6mg/dL[−5.0, 3.8]でした。
両群の群間差(最小二乗平均[95%信頼区間])は、−11.2mg/dL[−17.2, −5.2]であり、空腹時血糖値変化量はプラセボ追加投与群に対してシタグリプチン追加投与群で有意に大きいことが示されました(p<0.001、cLDAモデル)。
シタグリプチン追加投与群およびプラセボ追加投与群の治療期24週時のベースラインからの食後2時間血糖値変化量(最小二乗平均[95%信頼区間])は、それぞれ−39.0mg/dL[−48.1, −29.9]および3.4mg/dL[−5.5,12.3]でした。両群の群間差(最小二乗平均[95%信頼区間])は、−42.5mg/dL[−53.7, −31.2]であり、食後2時間血糖値変化量はプラセボ追加投与群に対してシタグリプチン追加投与群で有意に大きいことが示されました(p<0.001、cLDAモデル)。

HbA1cの推移とHbA1c(7.0%未満)達成割合(FAS)

国内第Ⅲ相臨床試験P842(承認申請時評価資料)

試験概要

目 的 :食事・運動療法に加えイプラグリフロジン50mg単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に、シタグリプチン50mgまたはプラセボを1日1回24週間追加投与したときのプラセボを対照とした併用投与の有効性を検証するとともに、安全性および忍容性を検討する。

対 象 :20歳以上で、食事・運動療法に加えイプラグリフロジン50mg1日1回単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者(HbA1cが7.0%以上10.0%以下)141例(シタグリプチン追加投与群70例、プラセボ追加投与群71例)
観察期間は、2型糖尿病に対する前治療に基づき被験者ごとにAグループ(10週間)またはBグループ(2週間)のいずれかが割り当てられた。

方 法 :プラセボ観察期を除くスクリーニング期および観察期に非盲検下にてイプラグリフロジン50mgを1日1回朝、最大10週間経口投与した後、プラセボ観察期として、イプラグリフロジンと同時に、シタグリプチン50mgに対応するプラセボを1日1回朝、2週間経口投与した。プラセボ観察期終了後、シタグリプチン追加投与群(シタグリプチン50mgを追加投与)またはプラセボ追加投与群(シタグリプチン50mgに対応するプラセボを追加投与)に無作為に割り付け、二重盲検下で1日1回朝、24週間経口投与した(治療期)。朝投与はすべて食前食後を問わないものとした。

評価項目:<主要評価項目>
治療期24週時のベースラインからのHbA1c変化量(検証項目)
<副次評価項目>
(1) 治療期24週時のベースラインからの食後2時間血糖値変化量
(2) 治療期24週時のベースラインからのグルコース合計AUC0-2hr(食事負荷時)変化量
(3) 治療期24週時のベースラインからの空腹時血糖値変化量
<三次評価項目>
治療期24週時のHbA1c(7.0%未満)達成割合
<安全性>
有害事象(低血糖を含む)、バイタルサイン(体重、血圧、脈拍)、臨床検査、心電図

解析計画:主要評価項目である治療期24週時のベースラインからのHbA1c変化量の群間差を、cLDAモデルを用いて推定および検定し、事前に規定された群間差(イプラグリフロジン追加投与群-プラセボ追加投与群)が約-0.3%以下である場合に、主要仮説であるプラセボに対する優越性が検証されたとした。また、副次評価項目についても同様にcLDAモデルを用いて解析した。
*cLDAモデル(constrained Longitudinal Data Analysis):制約つき経時データ解析
本解析では、ベースラインの平均値は投与群間で共通で、ベースライン後の各時点では投与群ごとに平均値が異なると仮定し、投与群、時点、血糖降下薬による治療歴の有無、投与群と時点の交互作用、時点と血糖降下薬による治療歴の有無の交互作用、投与群と時点と血糖降下薬による治療歴の有無の交互作用、ベースラインの推定糸球体濾過量(eGFR)をモデルに入れて、共分散分析を行った。
本試験では、治療期24週におけるHbA1c変化量について事前に規定されたサブグループ解析を行い、有効性の一貫性を検討した。サブグループは、年齢(65歳未満、65歳以上)、性別、シタグリプチン以外の血糖降下薬による前治療の有無、ベースライン時のHbA1c(中央値未満、中央値以上/8.0%未満、8.0%以上)、ベースライン時のBMI値(25.0kg/m2未満、25.0kg/m2以上)、ベースライン時のeGFR値(90mL/分/1.73m2未満、90mL/分/1.73m2以上)とした。
主要な有効性解析対象集団はFAS、安全性解析対象集団はASaTとした。
FAS(Full Analysis Set):有効性評価に関する最大の解析対象集団
ASaT(All Subjects as treated):治療期用治験薬を1回以上投与されたすべての被験者

安全性:副作用発現率は、シタグリプチン追加投与群が1.4%(1/70例)、プラセボ追加投与群が7.0%(5/71例)であった。シタグリプチン追加投与群で発現した副作用は湿疹1.4%(1/70例)、プラセボ追加投与群で発現した副作用は口渇、膀胱炎、尿路感染、外陰部腟カンジダ症、尿中ケトン体陽性、低血糖および頻尿が各1.4%(1/71例)であった。なお、死亡例および重篤な副作用や投与中止に至った副作用を発現した患者は認められなかった。

目 的 :食事・運動療法に加えイプラグリフロジン50mg単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に、シタグリプチン50mgまたはプラセボを1日1回24週間追加投与したときのプラセボを対照とした併用投与の有効性を検証するとともに、安全性および忍容性を検討する。

対 象 :20歳以上で、食事・運動療法に加えイプラグリフロジン50mg1日1回単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者(HbA1cが7.0%以上10.0%以下)141例(シタグリプチン追加投与群70例、プラセボ追加投与群71例)
観察期間は、2型糖尿病に対する前治療に基づき被験者ごとにAグループ(10週間)またはBグループ(2週間)のいずれかが割り当てられた。

方 法 :プラセボ観察期を除くスクリーニング期および観察期に非盲検下にてイプラグリフロジン50mgを1日1回朝、最大10週間経口投与した後、プラセボ観察期として、イプラグリフロジンと同時に、シタグリプチン50mgに対応するプラセボを1日1回朝、2週間経口投与した。プラセボ観察期終了後、シタグリプチン追加投与群(シタグリプチン50mgを追加投与)またはプラセボ追加投与群(シタグリプチン50mgに対応するプラセボを追加投与)に無作為に割り付け、二重盲検下で1日1回朝、24週間経口投与した(治療期)。朝投与はすべて食前食後を問わないものとした。

評価項目:<主要評価項目>
治療期24週時のベースラインからのHbA1c変化量(検証項目)
<副次評価項目>
(1) 治療期24週時のベースラインからの食後2時間血糖値変化量(2) 治療期24週時のベースラインからのグルコース合計AUC0-2hr(食事負荷時)変化量(3) 治療期24週時のベースラインからの空腹時血糖値変化量<三次評価項目>
治療期24週時のHbA1c(7.0%未満)達成割合
<安全性>
有害事象(低血糖を含む)、バイタルサイン(体重、血圧、脈拍)、臨床検査、心電図

解析計画:主要評価項目である治療期24週時のベースラインからのHbA1c変化量の群間差を、cLDAモデルを用いて推定および検定し、事前に規定された群間差(イプラグリフロジン追加投与群-プラセボ追加投与群)が約-0.3%以下である場合に、主要仮説であるプラセボに対する優越性が検証されたとした。また、副次評価項目についても同様にcLDAモデルを用いて解析した。
*cLDAモデル(constrained Longitudinal Data Analysis):制約つき経時データ解析
本解析では、ベースラインの平均値は投与群間で共通で、ベースライン後の各時点では投与群ごとに平均値が異なると仮定し、投与群、時点、血糖降下薬による治療歴の有無、投与群と時点の交互作用、時点と血糖降下薬による治療歴の有無の交互作用、投与群と時点と血糖降下薬による治療歴の有無の交互作用、ベースラインの推定糸球体濾過量(eGFR)をモデルに入れて、共分散分析を行った。
本試験では、治療期24週におけるHbA1c変化量について事前に規定されたサブグループ解析を行い、有効性の一貫性を検討した。サブグループは、年齢(65歳未満、65歳以上)、性別、シタグリプチン以外の血糖降下薬による前治療の有無、ベースライン時のHbA1c(中央値未満、中央値以上/8.0%未満、8.0%以上)、ベースライン時のBMI値(25.0kg/m2未満、25.0kg/m2以上)、ベースライン時のeGFR値(90mL/分/1.73m2未満、90mL/分/1.73m2以上)とした。
主要な有効性解析対象集団はFAS、安全性解析対象集団はASaTとした。FAS(Full Analysis Set):有効性評価に関する最大の解析対象集団
ASaT(All Subjects as treated):治療期用治験薬を1回以上投与されたすべての被験者

安全性:副作用発現率は、シタグリプチン追加投与群が1.4%(1/70例)、プラセボ追加投与群が7.0%(5/71例)であった。シタグリプチン追加投与群で発現した副作用は湿疹1.4%(1/70例)、プラセボ追加投与群で発現した副作用は口渇、膀胱炎、尿路感染、外陰部腟カンジダ症、尿中ケトン体陽性、低血糖および頻尿が各1.4%(1/71例)であった。なお、死亡例および重篤な副作用や投与中止に至った副作用を発現した患者は認められなかった。

禁忌を含む使用上の注意】等はこちらをご参照ください。

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