国際共同臨床試験成績:国際共同第Ⅲ相試験<KEYNOTE-355試験>

本剤は、一部承認外の効能又は効果による臨床試験の成績も含めた臨床データパッケージで評価され、承認されました。そのため、国内で承認されている効能又は効果と異なるデータも紹介しています。

トリプルネガティブ乳癌:国際共同臨床試験成績:国際共同第Ⅲ相試験<KEYNOTE-355試験>

承認時評価資料:国際共同第Ⅲ相試験(KEYNOTE-355試験)
Cortes J et al. Lancet 2020; 396: 1817-1828
Cortes J et al. Lancet 2020; 396: 1817-1828 Supplementary Data(Protocol)

本試験はMSD社の資金提供により行われた。Javier CortesはMSD社から顧問料などを受領している。また、著者のうち、Zifang Guo、Jing Zhao、Vassiliki Karantzaは同社の社員である。その他の著者にMSD社より講演料、顧問料などを受領している者が含まれる。

試験概要

※本試験は、パート1及びパート2から構成された。

【 目的 】転移・再発乳癌に対する全身性の前治療歴のない、切除不能な転移・再発又は局所進行性のトリプルネガティブ乳癌患者におけるキイトルーダ®と化学療法の有効性及び安全性を比較検討する。

【デザイン】国際共同無作為化二重盲検第Ⅲ相試験[優越性試験]
[パート1(非盲検非無作為化Safety run-in試験)、パート2(二重盲検無作為化試験)][第2回中間解析結果(データカットオフ日: 2019年12月11日)]

【 対象 】転移・再発乳癌に対する全身性の前治療歴のない、切除不能な転移・再発又は局所進行性のトリプルネガティブ乳癌患者*1
有効性解析対象集団: 847例(うち日本人患者87例を含む)[パート2]
安全性解析対象集団: 877例(うち日本人患者91例を含む)[パート1及びパート2]

【 方法 】
パート1 :キイトルーダ®200mgを3週間間隔で点滴静注と化学療法併用〔ゲムシタビン1000mg/m2及びカルボプラチンAUC 2に相当する量を1週間間隔で2回点滴静注(21日を1サイクル)、パクリタキセル90mg/m2を1週間間隔で3回点滴静注(28日を1サイクル)又はnab-パクリタキセル100mg/m2を1週間間隔で3回点滴静注(28日を1サイクル)〕のいずれかに割り付けた。

パート2 : キイトルーダ®と化学療法併用群〔以下、キイトルーダ®併用群: キイトルーダ®200mgを3週間間隔で点滴静注とゲムシタビン1000mg/m2及びカルボプラチンAUC 2に相当する量を1週間間隔で2回点滴静注(21日を1サイクル)、パクリタキセル90mg/m2を1週間間隔で3回点滴静注(28日を1サイクル)又はnab-パクリタキセル100mg/m2を1週間間隔で3回点滴静注(28日を1サイクル)〕又はプラセボと化学療法併用群〔以下、プラセボ併用群: プラセボとゲムシタビン1000mg/m2及びカルボプラチンAUC 2に相当する量を1週間間隔で2回点滴静注(21日を1サイクル)、パクリタキセル90mg/m2を1週間間隔で3回点滴静注(28日を1サイクル)又はnab-パクリタキセル100mg/m2を1週間間隔で3回点滴静注(28日を1サイクル)〕に2:1の割合で無作為に割り付けた*2

トリプルネガティブ乳癌コンテンツ:KEYNOTE-355試験概要

【評価項目】
主要評価項目:PD-L1発現陽性(CPS≧10及びCPS≧1)患者、全体集団における無増悪生存期間(progression free survival: PFS)※1及び全生存期間(overall survival: OS)※1(パート1:安全性及び忍容性)
副次評価項目: PD-L1発現陽性(CPS≧10及びCPS≧1)患者、全体集団における奏効率(overall response rate: ORR)※2、奏効期間(duration of response: DOR)及び病勢コントロール率(disease control rate: DCR)、安全性解析対象集団の安全性及び忍容性

※1 検証的解析項目 ※2 第1回中間解析は検証的解析項目(CPS≧10を除く)

【判定基準】
PFS、ORR、DOR及びDCRは、盲検下独立中央画像判定機関がRECISTガイドライン1.1版に基づき判定した。

【解析計画】
解析対象集団:対照群との有効性の比較はITT*4集団(パート2)、安全性はASaT*5集団(パート1及びパート2)を解析対象とした。
有効性評価の統計手法 : PFS、OSはKaplan-Meier法を用いて推定した。PFS及びOSの群間比較には層別ログランク検定を用いた。ハザード比(HR)及び95%信頼区間は、投与群を共変量とし、層別Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。また、Cox比例ハザードモデルを用いて、CPSカットオフ、年齢、地域、ECOG PS*6、併用化学療法、術前/術後化学療法における同クラスの化学療法歴の有無、術前/術後化学療法の有無、無病期間、転移臓器数等についてのPFS、OSの部分集団解析を実施した。ORR及びDCRは層別Miettinen and Nurminen法にて評価した。DORはKaplan-Meier法を用いて要約した。日本人集団については、治験実施計画書に記載されていないが、PFS、ORR、DCRについても算出し、評価資料として承認時に評価された。
多重性の調整 : 本試験は3回の有効性の中間解析を事前に計画し、試験全体の有意水準を片側2.5%となるように厳密に制御した。PFSの解析は1回目の中間解析及び2回目の中間解析(PFSの最終解析)で実施し、OSは3回の中間解析及び最終解析を実施することとした。1回目の中間解析後に解析計画を改訂し、最初に配分する有意水準を改訂した。OSの中間解析と最終解析における有意水準の配分には群逐次検定(α消費関数)を用いた。PFS、OS及びORRの多重性の調整は、Maurer & Bretzのgraphical approachの拡張法を用いた。 PFSに関しては、PFSに配分された最初の有意水準はCPS≧10患者に割り当て、CPS≧10患者、CPS≧1患者、全体集団の順番に、これら3つのPFSにおいて階層的検定手順を用いることとした。

  1. 再発乳癌の場合は、必要なステージⅠ~Ⅲの治療を完了し、治癒目的の治療終了注)から6ヵ月以上経過していること
  2. 術前/術後化学療法と同クラスの化学療法の薬剤は、治癒目的の治療終了注)から12ヵ月以上経過後の局所又は遠隔の再発の場合に使用可能であった

注)原発乳癌の切除日又は直近の術後化学療法の最終投与日のいずれか遅い日

  1. CPS(combined positive score):PD-L1発現陽性細胞数(腫瘍細胞、リンパ球及びマクロファージ)を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた数値
  2. ITT(intention-to-treat)集団:無作為化されたすべての患者
  3. ASaT(all subjects as treated)集団:治験薬を1回以上投与されたすべての患者
  4. ECOG:Eastern Cooperative Oncology Group PS:performance status

ゲムシタビンの用法・用量は以下のとおりです。
【用法・用量】(抜粋)
3. 手術不能又は再発乳癌の場合
通常、成人にはゲムシタビンとして1回1250mg/m2を30分かけて点滴静注し、週1回投与を2週連続し、3週目は休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

パクリタキセルの用法・用量は以下のとおりです。
【用法・用量】(抜粋)
乳癌にはA法又はB法を使用する。
A法:通常、成人にはパクリタキセルとして、1日1回210mg/m2(体表面積)を3時間かけて点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。
B法:通常、成人にはパクリタキセルとして、1日1回100mg/m2(体表面積)を1時間かけて点滴静注し、週1回投与を6週連続し、少なくとも2週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。

4. 効能又は効果(抜粋)
〇PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌

5. 効能又は効果に関連する注意(抜粋)
〈PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉
5.21 本剤の術前・術後薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。
5.22 PD-L1発現率(CPS)について、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である:
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
[17.1.19参照]

6. 用法及び用量(抜粋)
〈PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ(遺伝子組換え)として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)
〈PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉
7.3 併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。[17.1.19参照]

8. 重要な基本的注意
8.1 本剤のT細胞活性化作用による、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患、8.2 間質性肺疾患、8.3 甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害、8.4 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、8.5 1型糖尿病、8.6 腎障害、8.7 筋炎、横紋筋融解症、8.8 重症筋無力症、8.9 心筋炎、8.10 ぶどう膜炎(虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む)等の重篤な眼障害があらわれることがあるので注意が必要です。詳細は「製品情報:基本情報>「警告・禁忌」等その他の注意」をご参照ください。

患者背景(パート2)(ITT集団)

患者背景(パート2)(ITT集団)

主要評価項目(優越性試験)
PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における無増悪生存期間: PFS

●PFS中央値は、キイトルーダ®併用群で9.7ヵ月(95%CI: 7.6, 11.3)、プラセボ併用群で5.6ヵ月(95%CI: 5.3, 7.5)でした。プラセボ併用群に対するキイトルーダ®併用群のハザード比は、0.65(95%CI: 0.49, 0.86)で、有意にPFSを改善しました(p=0.0012、層別ログランク検定[片側]、有意水準α=0.00411、検証的解析結果)。

■PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における無増悪生存期間(PFS)のKaplan-Meier曲線

PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における無増悪生存期間(PFS)のKaplan-Meier曲線
  1. 打ち切りデータはproduct-limit(Kaplan-Meier)法に基づく
  2. 投与群を共変量とし、併用化学療法(タキサン、ゲムシタビン及びカルボプラチン)、PD-L1発現(CPS≧1、CPS<1)、術前/術後補助療法において同クラスの化学療法による治療歴(あり、なし)を層別因子(無作為化に用いた層別因子)とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく
  3. 層別ログランク検定(層別因子は無作為化に用いた層別因子)(α=0.00411、検証的解析結果)

(データカットオフ日:2019年12月11日)

主要評価項目(優越性試験)
PD-L1発現陽性(CPS≧1)患者及び全体集団における無増悪生存期間: PFS

●CPS≧1患者におけるプラセボ併用群に対するキイトルーダ®併用群のハザード比は0.74であり、優越性は検証されませんでした(p=0.0014、層別ログランク検定[片側]、有意水準α=0.00111、検証的解析結果)。全体集団におけるプラセボ併用群に対するキイトルーダ®併用群のハザード比は0.82でした。

  1. 打ち切りデータはproduct-limit(Kaplan-Meier)法に基づく
  2. 投与群を共変量とし、併用化学療法(タキサン、ゲムシタビン及びカルボプラチン)、PD-L1発現(CPS≧1、CPS<1)、術前/術後補助療法において同クラスの化学療法による治療歴(あり、なし)を層別因子(無作為化に用いた層別因子)とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく
  3. 層別ログランク検定(層別因子は無作為化に用いた層別因子)(α=0.00111、検証的解析結果)

(データカットオフ日:2019年12月11日)

サブグループ解析 部分集団因子別の無増悪生存期間(PFS)

■PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における無増悪生存期間(PFS)のハザード比のフォレストプロット

PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における無増悪生存期間(PFS)のハザード比のフォレストプロット
  1. 打ち切りデータはproduct-limit(Kaplan-Meier)法に基づく
  2. 全例:投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく(層別因子は無作為化に用いた層別因子)、サブグループ:Cox比例ハザードモデルに基づく

(追跡期間中央値:19.2ヵ月、データカットオフ日: 2019年12月11日)

副次評価項目
PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における奏効率: ORR及び病勢コントロール率(DCR)

●ORRは、キイトルーダ®併用群53.2%(95%CI: 46.4, 59.9)、プラセボ併用群39.8%(95%CI: 30.3, 49.9)でした。
●DCR(CR、PR又は24週間以上のSDと判定した患者の割合)は、キイトルーダ®併用群65.0%(95%CI:58.3, 71.3)、プラセボ併用群54.4%(95%CI:44.3, 64.2)でした。

■PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における奏効率(ORR)及び病勢コントロール率(DCR)

PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における奏効率(ORR)及び病勢コントロール率(DCR)

(追跡期間中央値:19.2ヵ月、データカットオフ日: 2019年12月11日)

副次評価項目
PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における奏効期間: DOR

●キイトルーダ®併用群において奏効が認められた117例における奏効までの期間中央値は1.9ヵ月(範囲:1.2, 11.7)、DOR中央値は19.3ヵ月(範囲:1.6+, 29.8)でした。
●プラセボ併用群において奏効が認められた41例における奏効までの期間中央値は1.9ヵ月(範囲:1.3, 7.9)、DOR中央値は7.3ヵ月(範囲:1.5, 32.5+)でした。

■PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における奏効期間(DOR)のKaplan-Meier曲線

PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者における奏効期間(DOR)のKaplan-Meier曲線
  1. 完全奏効又は部分奏効を認めた症例数
  2. 打ち切りデータはproduct-limit(Kaplan-Meier)法に基づく
  3. 「+」は最後の疾患評価からPDがみられないことを示す

(追跡期間中央値:19.2ヵ月、データカットオフ日: 2019年12月11日)

安全性(パート1:主要評価項目、パート2:副次評価項目)
安全性解析対象集団の主な副作用(パート1及びパート2)

■安全性解析対象集団(パート1及びパート2)

キイトルーダ®併用群において、副作用は574/596例(96.3%)に認められました。主な副作用(発現率20%以上)は、貧血291例(48.8%)、好中球減少症241例(40.4%)、悪心229例(38.4%)、脱毛症197例(33.1%)、疲労164例(27.5%)、好中球数減少132例(22.1%)でした。重篤な副作用は105/596例(17.6%)に認められ、その内訳(発現率1%以上)は、貧血13例(2.2%)、血小板減少症10例(1.7%)、発熱性好中球減少症及び嘔吐各8例(1.3%)、肺臓炎7例(1.2%)、発熱6例(1.0%)でした。副作用によるいずれかの薬剤の中止は111例(18.6%)に認められ、内訳(1%以上に発現)は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加12例(2.0%)、好中球減少症10例(1.7%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加9例(1.5%)、末梢性ニューロパチー8例(1.3%)、好中球数減少及び肺臓炎各7例(1.2%)、末梢性感覚ニューロパチー6例(1.0%)でした。副作用による死亡は2例に認められました(急性腎障害及び肺炎各1例)。

プラセボ併用群において、副作用は267/281例(95.0%)に認められました。主な副作用(発現率20%以上)は、貧血129例(45.9%)、悪心115例(40.9%)、好中球減少症107例(38.1%)、脱毛症94例(33.5%)、疲労83例(29.5%)、好中球数減少74例(26.3%)でした。重篤な副作用は34/281例(12.1%)に認められ、その内訳(発現率1%以上)は、貧血及び好中球減少症各4例(1.4%)、血小板減少症、発熱性好中球減少症、嘔吐及び発熱各3例(1.1%)でした。副作用によるいずれかの薬剤の中止は、31例(11.0%)に認められ、内訳(1%以上に発現)は、血小板減少症及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加各4例(1.4%)、好中球数減少及び末梢性ニューロパチー各3例(1.1%)でした。副作用による死亡は認められませんでした。

■PD-L1発現陽性(CPS≧10)患者(パート2)

キイトルーダ®併用群のPD-L1発現陽性(CPS≧10)の患者における安全性解析対象例219例中212例(96.8%)(日本人19例中19例を含む)に副作用が認められました。主な副作用(20%以上)は、貧血107例(48.9%)、悪心90例(41.1%)、好中球減少症87例(39.7%)、脱毛症76例(34.7%)、疲労64例(29.2%)、好中球数減少52例(23.7%)、下痢48例(21.9%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加47例(21.5%)及び嘔吐44例(20.1%)でした。

■安全性解析対象集団の主な副作用(いずれかの群で発現率5%以上)

安全性解析対象集団の主な副作用(いずれかの群で発現率5%以上)

MedDRA/J version 22.1、GradeはCTCAE version 4.03

安全性:パート1-主要評価項目 パート2-副次評価項目
安全性解析対象集団の免疫関連など特に注目すべき有害事象(パート1及びパート2)

免疫関連などの有害事象は、キイトルーダ®併用群で168/596例(28.2%)、プラセボ併用群で30/281例(10.7%)に認められました。

■免疫関連など特に注目すべき有害事象(いずれかの群で>0%)

免疫関連など特に注目すべき有害事象(いずれかの群で>0%)

MedDRA/J version 22.1、GradeはCTCAE version 4.03


キイトルーダ®・悪性腫瘍関連領域情報

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