臨床成績(ONCEMRK試験)

臨床成績

海外第Ⅲ相臨床試験(ONCEMRK試験)

治療未経験HIV感染者を対象とした海外第Ⅲ臨床試験1)

1)承認時評価資料(海外第Ⅲ相臨床試験:ONCEMRK)

試験概要

目 的:

治療未経験HIV感染者を対象に、アイセントレス® 1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与の有効性および安全性をアイセントレス® 400mg 1日2回投与と比較検証する。

対 象:

抗HIV薬の治療経験がない18歳以上のHIV感染者797例(HIV RNA量≧1,000copies/mL)

方 法:

対象患者をアイセントレス® 1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群、アイセントレス® 400mg 1日2回投与群に2:1の比で無作為に割付け、どちらもテノホビル/エムトリシタビン(TDF/FTC)300mg/200mgを併用し、96週間治療を行った。
無作為化にあたっては、スクリーニング時のHIV RNA量およびB型、C型肝炎ウイルスの重複感染状況によって層別の割付を行った。

試験デザイン:

多施設共同、無作為化、二重盲検、実薬対照第Ⅲ相、非劣性検証試験

試験デザイン

主要評価項目:

48週時におけるHIV RNA量<40copies/mLの患者の割合

副次評価項目:

48週時におけるCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量、96週時におけるHIV RNA量<40copies/mLの患者の割合
96週時におけるCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量、48週時および96週時における安全性および忍容性

補助評価項目:

48週時および96週時におけるHIV RNA量<50copies/mLの患者の割合
48週時および96週時におけるHIV RNA量<200 copies/mLの患者の割合

解析計画:

各層(スクリーニング時のHIV RNA量≦100,000copies/mL又はHIV RNA量>100,000copies/mL)の投与群ごとの症例数の調和平均によって重み付けしたMantel-Haenszel法により、有効率の投与群間差の95%信頼区間(CI)を算出した。CD4細胞数の平均変化量の差の95%CIは、t分布に基づいて求めた。
主要評価項目の有効率の投与群間差の95%CIの下限が-10%を上回る場合には、アイセントレス® 1,200mg (600mg錠×2)1日1回投与は、アイセントレス® 400mg 1日2回投与に対して非劣性であるとした。48週時および96週時におけるベースライン時の重要な予後因子および層別因子、並びに人口統計学的因子別の因子における有効性の一貫性を評価するためのサブグループ解析を実施した。1200㎎の薬物動態を評価するために、血中濃度と有効性/安全性の相関を評価した。

結果

アイセントレス®1,200mg (600mg錠×2)1日1回投与の有効性は、アイセントレス®400mg 1日2回投与に対し、非劣性であることが検証されました。〔海外データ〕

●主要評価項目:48週におけるHIV RNA<40copies/mLを達成した患者の割合(NC=F法

主要評価項目:48週時におけるHIV RNA<40copies/mlを達成した患者の割合

※ NC=F法:FDAスナップショット法(未完了例=失敗例)

† 各層(スクリーニング時のHIV RNA量)の投与群ごとの症例数の調和平均によって重み付けしたMantel-Haenszel法により、有効率の投与群間差の95%信頼区間(CI)を算出し、下限が-10%を上回る場合には、アイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群がアイセントレス®400mg1日2回投与群に対して非劣性であるとした。

アイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群及びアイセントレス®1,200mg1日2回投与群のいずれも、ベースライン時のHIV RNA量にかかわらずウイルス学的抑制効果を示しました。〔海外データ〕

●主要評価項目のサブグループ解析:ベースライン時のHIV RNA量別にみた48週時におけるHIV RNA<40copies/mLを達成した患者の割合(observed Failure法

主要評価項目のサブグループ解析

48週時においてCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量は、アイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群で232cells/mm3、アイセントレス®1,200mg1日2回投与群で234cells/mm3でした。〔海外データ〕

●副次評価項目:48週時におけるCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量(observed Failure法

副次評価項目:48週時におけるCD4陽性リンパ球数のベースラインからの変化量

安全性

96週までの副作用発現率はアイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群では138/531例(26.0%)、アイセントレス®400mg 1日2回投与群では71/266例(26.7%)でした。また、臨床検査値の副作用発現率はアイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群では7/531例(1.3%)、アイセントレス®400mg 1日2回投与群では6/266例(2.3%)でした。
2%以上に認められた主な副作用は、アイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群では悪心40例(7.5%)、腹痛16例(3.0%)、頭痛16例(3.0%)、下痢13例(2.4%)、嘔吐12例(2.3%)、浮動性めまい12例(2.3%)、アイセントレス®400mg 1日2回投与群では悪心20例(7.5%)、頭痛13例(4.9%)、浮動性めまい9例(3.4%)でした。本試験において、いずれの投与群でも患者の2%以上に報告された中等度又は重度の副作用はありませんでした。
重篤な副作用は、アイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群では頭痛1例、アイセントレス®400mg 1日2回投与群では一過性のHIV RNA量増加1例、嘔吐1例でした。
試験薬の投与中止に至った副作用は、アイセントレス®400mg 1日2回投与群で薬疹2例、血小板減少症2例であり、アイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群ではみられませんでした。試験薬の投与中止に至った臨床検査値の副作用はアイセントレス®1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群で血中CPK増加2例、ALT増加2例、AST増加2例であり、アイセントレス®400mg 1日2回投与群ではみられませんでした。

「禁忌」等その他の項目は、添付文書をご参照ください。

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