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製品基本Q&A

製品基本Q&A

ピフェルトロ®


製品情報

本剤の添付文書には、以下のとおり記載されています。

4.効能又は効果
HIV-1感染症

5.効能又は効果に関連する注意
5.1 以下のいずれかのHIV-1感染症患者に使用すること。
・抗HIV薬による治療経験がない患者
・ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前に6ヵ月間以上ウイルス学的抑制(HIV-1 RNA量が50copies/mL未満)が得られており、ドラビリンに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者
5.2 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査(遺伝子型解析あるいは表現型解析)を参考にすること。

<引用>
添付文書

【適応外】
HIV-2感染症に対する使用は承認されている使用法ではありません。
本剤のご使用にあたっては製品添付文書をご覧いただきますようお願いいたします。

HIV-1感染患者を対象とした海外第Ⅲ相試験[DRIVE-FORWARD試験(018試験)、DRIVE-AHEAD試験(021試験)及びDRIVE-SHIFT試験(024試験)]で得られた有効性及び安全性の結果から、「HIV-1感染症」と設定しており、HIV-2感染症に対する使用は適応外です。

ドラビリンは、ピリジノン型の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)であり、HIV-1逆転写酵素を非競合的に阻害することにより、HIV-1の複製を阻害します。ドラビリンは、ヒト細胞DNAポリメラーゼα、β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγを阻害しません。

<引用>
添付文書

本剤を分包、又は他剤と一包化した際の安定性について検討していませんので、おすすめしていません。

室温保存です。
また、湿気を避けるため、瓶のまま密栓して保存し、常時乾燥剤を入れておいてください。

<引用>
添付文書

使用方法

本剤の添付文書には、以下のとおり記載されています。

6. 用法及び用量
通常、成人にはドラビリンとして100mgを1日1回経口投与する。
本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

7. 用法及び用量に関連する注意
本剤とリファブチンを併用投与する場合は、本剤100mgを約12時間の間隔を空けて1日2回に増量すること。なお、リファブチンの併用を中止した場合は、本剤100mgを1日1回に減量すること。[10.2、16.7.2 参照]

<引用>
添付文書

【適応外】
本剤を簡易懸濁して投与することは、承認外の用法となります。

簡易懸濁にて投与した際の薬物動態、有効性、安全性は検討していませんので、おすすめしていません。

簡易懸濁後の安定性データはありません。

【適応外】
本剤を粉砕して投与することは、承認外の用法となります。

粉砕して投与した際の薬物動態、有効性、安全性は検討していませんので、おすすめしていません。

粉砕後の安定性データはありません。

【適応外】
本剤を分割して投与することは、承認外の用法となります。

錠剤分割後の安定性について検討していませんので、おすすめしていません。

錠剤に割線はありません。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。
ラット及びウサギにおいて胎盤移行が認められました。なお、臨床推奨用量の最大約9倍(ラット)及び約8倍(ウサギ)の曝露量で実施した生殖発生毒性試験において、妊娠及び胚胎児発生への有害な影響はありませんでした。

<引用>
添付文書

授乳を避けさせてください。HIV母児感染の可能性があります。
動物実験(ラット)において経口投与後にドラビリンの乳汁中への移行が認められています。本剤がヒトの乳汁中に移行するか否かは不明です。

<引用>
添付文書

小児等を対象とした臨床試験は実施していません。

<引用>
添付文書

透析患者に対しピフェルトロ錠100mg 1日1回投与を検討したデータはありません。
血液透析によるドラビリンの除去の程度は不明です。

決して2回分を一度に飲まないでください。気がついた時に、1回分を飲んでください。ただし、次の飲む時間が近い場合は1回とばして、次の時間に1回分飲んでください。

リトナビル、コビシスタット配合剤との併用は可能です。

<リトナビル:併用可>
ドラビリン50mg単回投与とリトナビル100mg 1日2回反復投与した薬物相互作用試験(002試験)では、ドラビリンの血漿中曝露量(AUC)は3.54倍に上昇しましたが、臨床的に意味のある増加ではないと判断されました(1)。リトナビルと併用する場合の用量調節は不要です。

<コビシスタット含有配合剤:併用可>
コビシスタット含有配合剤と併用した薬物相互作用試験は実施されていませんが、コビシスタットは CYP3A 以外にCYP2D6、P-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の阻害剤であり、ドラビリンの薬物動態はCYP3A阻害のみによって影響を受けることがわかっています。そのため、コビシスタットがドラビリンの薬物動態に与える影響はリトナビルより小さいと予想されます。コビシスタットと併用する場合の用量調節は不要です。

<引用>
(1)申請資料概要2.7.2.3.1.1.6

薬物相互作用試験(020試験)において中等度のCYP3A誘導剤であるエファビレンツからドラビリンに切り替えた際の影響を検討しました(1)。エファビレンツを中止してすぐにドラビリンを開始した際の血中濃度は一時的に低下しますが、試験中のいずれの時点においても、ドラビリン又はエファビレンツのどちらかが抗ウイルス効果をもたらすと予測される濃度で存在することから、エファビレンツを含むレジメンからドラビリンを含むレジメンへの切り替え時の用量調節は不要と判断されました(2)。

<引用>
(1)申請資料概要2.7.2.2.3.1.6、2.7.2.3.1.1.6
(2)Yee KL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(2): e01757-16.

安全性

海外第Ⅲ相試験(018試験、021試験及び024試験)における主な副作用(2%以上)は、悪心、下痢、疲労、頭痛、浮動性めまい及び異常な夢でした。

<引用>
インタビューフォーム

海外後期第Ⅱ相臨床試験の用量設定試験(007試験)のパート1において、いずれもエムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(FTC/TDF)と併用して、ドラビリン 25mg、50mg、100mg、200mg又はエファビレンツ 600mgを24週間投与しましたが、ドラビリンの各用量の安全性プロファイルは類似しており、用量依存的な副作用は認められませんでした(1)。

<引用>
(1)申請資料概要2.7.4.2.2.1

その他

DRIVE-FORWARD試験(018試験)及びDRIVE-AHEAD試験(021試験)に日本人は含まれていませんでした(1)(2)。
アジア人の割合はDRIVE-FORWARD試験において2%、DRIVE-AHEAD試験において17%でした(1)(2)。

なお、DRIVE-AHEAD試験におけるアジアの参加国は台湾及びタイでした(2)。

<引用>
(1)Molina JM et al. Lancet HIV. 2018; 5(5): e211-e220.
(2)Orkin C et al. Clin Infect Dis. 2019; 68(4): 535-544.

抗HIV薬による治療経験がない患者を対象とした海外第Ⅲ相試験では、有効性に人種差は認められませんでした(1)。
同様に、安全性については全体の有害事象発現率に人種による差はみられませんでした(2)。心臓障害の有害事象発現率は、アジア人で高い割合でしたが、心臓障害の副作用による試験中止例はありませんでした。

<引用>
(1)申請資料概要2.7.3.3.4
(2)申請資料概要2.7.4.5.1

DRIVE-FORWARD試験(018試験)及びDRIVE-AHEAD試験(021試験)では、ウイルス学的失敗を以下のいずれかと定義しました(1)。

  1. 再上昇:試験のいずれかの時点でHIV-1 RNA量50 copies/mL未満を達成した後、1週間以上の間隔を空けて2回連続してHIV-1 RNA量50 copies/mL以上となった患者
  2. ノンレスポンダー:24週時又は36週時に、1週間以上の間隔を空けて2回連続してHIV-1 RNA量200 copies/mL以上となった患者、若しくは48週時に、1週間以上間隔を空けて2回連続してHIV-1 RNA量50 copies/mL以上となった患者

<引用>
(1)申請資料概要2.7.3.1.4.1.3

DRIVE-FORWARD試験(018試験)及びDRIVE-AHEAD試験(021試験)における主要評価項目(48週時点でのHIV-1 RNA量50 copies/mL未満の割合)の解析方法では、FDAスナップショット法を用いており、理由を問わず試験を中止した患者を含めすべてのデータ欠損を治療失敗と定義していることが考えられます(1)。
また、ドラビリンの臨床試験では、いずれの時点でも一度ウイルス抑制された後HIV-1 RNA 50 copies/mL以上となった患者は中止とカウントされ、その後HIV-1 RNA 50 copies/mL未満を達成しても主要評価項目の有効率にはカウントされませんでした(2)(3)。

<引用>
(1)申請資料概要2.7.3.1.4.2.2
(2)Molina JM et al. Lancet HIV. 2018; 5(5): e211-e220.
(3)Orkin C et al. Clin Infect Dis. 2019; 68(4): 535-544.

DRIVE-FORWARD試験(018試験)及びDRIVE-AHEAD試験(021試験)における主要評価項目(48週時点でのHIV-1 RNA量50 copies/mL未満の割合)のサブグループ解析(Observed Failure法)では、ベースラインのウイルス量が100,000 copies/mL超の患者と100,000 copies/mL以下の患者で有効性に臨床的に意味のある違いは認められませんでした(1)。

<引用>
(1)申請資料概要2.7.3.3.4

DRIVE-SHIFT試験(024試験)では、解析方法としてFDAスナップショット法を用いており、理由を問わず試験を中止した患者を含めすべてのデータ欠損を治療失敗と定義しています。主要評価項目 Immediate Switch Group(ISG)(*1)の48週時及びDelayed Switch Group(DSG)(*2)の24週時のHIV-1 RNA量50 copies/mL未満の割合)の比較では、ISGの48週時のデータ欠測は7.6%、DSGの24週時のデータ欠測は3.6%と、データ欠測がISGで多くなっているためと考えられます(1)。

なお、効果不十分による中止例を失敗例とみなすObserved Failure(OF)法による解析では、有効性(HIV-1 RNA量50 copies/mL未満の割合)は48週時ISGが98.3%、24週時DSGが98.1%でした(2)。

(*1)ISG: Day 1から DOR/3TC/TDFの配合剤(*3)を投与
(*2)DSG: 24週時にDOR/3TC/TDFに切り替えるまでベースライン治療(*4)を継続
(*3)国内未承認
(*4)ベースライン治療:下記のいずれか
・リトナビル又はコビシスタット+プロテアーゼ阻害剤(PI)+ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI) 2剤
・コビシスタット+エルビテグラビル+NRTI 2剤
・非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)+NRTI 2剤

<引用>
(1)Johnson M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019; 81(4): 463-472.
(2)申請資料概要2.5.4.4.2

DRIVE-SHIFT試験(024試験)におけるデータ欠測の理由は、 Immediate Switch Group(ISG)(*1)では有害事象又は死亡による試験中止が14例(3.1%)、追跡不可、試験薬のコンプライアンス不適合、医師の判断、プロトコール逸脱、同意撤回などの他の理由による試験中止が20例(4.5%)でした(1)。
ISGでは48週と Delayed Switch Group(DSG)(*2)の24週と比べ長期観察していること、本試験はオープンラベルで行われており、ベースライン治療(*3)をそのまま継続したDSGと比べISGでは有害事象や他の理由による試験中止が多かったためと考えられます(2)。

(*1)ISG:Day 1から DOR/3TC/TDFの配合剤(*4)に切り替えて投与
(*2)DSG:24週時にDOR/3TC/TDFに切り替えるまでベースライン治療を継続
(*3)ベースライン治療:下記のいずれか
・リトナビル又はコビシスタット+プロテアーゼ阻害剤(PI)+ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI) 2剤
・コビシスタット+エルビテグラビル+NRTI 2剤
・非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)+NRTI 2剤
(*4)国内未承認

<引用>
(1)申請資料概要2.7.3.2
(2)Johnson M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019; 81(4): 463-472.

プロトコールで規定したウイルス学的失敗(PDVF)又はウイルス学的失敗以外の理由による中止例のうち、HIV-1 RNA量400 copies/mL以上であった被験者に対し耐性検査(遺伝子型及び表現型解析)を実施しました(1)(2)(3)。

<引用>
(1)Molina JM et al. Lancet HIV. 2018; 5(5): e211-e220.
(2)Orkin C et al. Clin Infect Dis. 2019; 68(4): 535-544.
(3)Johnson M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019; 81(4): 463-472.

未治療患者を対象としたDRIVE-FORWARD試験(018試験)及びDRIVE-AHEAD試験(021試験)では、48週時のドラビリン耐性変異の発現率は7/747例(0.9%)であり(1)(2)、既治療患者を対象としたDRIVE-SHIFT試験(024試験)ではドラビリン耐性変異は認められませんでした(3)。96週時までに DRIVE-FORWARD試験では1例のドラビリン耐性変異の発現が認められましたが、DRIVE-AHEAD試験では認められませんでした(4)(5)。
最も多くみられたアミノ酸置換部位はV106であり、この置換はF227Cと同時に認められることが多い状況でした(6)。

<引用>
(1)Molina JM et al. Lancet HIV. 2018; 5(5): e211-e220.
(2)Orkin C et al. Clin Infect Dis. 2019; 68(4): 535-544.
(3)Johnson M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019; 81(4): 463-472.
(4)Molina JM et al. Lancet HIV. 2020; 7: e16-e26.
(5)Orkin C et al. Clin Infect Dis. 2021; 73(1): 33-42.
(6)申請資料概要2.7.3.3.3.5

2003年1月~2008年12月の間に日本で新規にHIV-1感染と診断された2,573例の患者における非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)耐性変異の保有率は0.8%であり、K103Nが0.6%、K101E及びY181C/I/Vが0.1%、L100I、V106A/M、P225H及びP236Lは0%でした(1)。なお、Y188L変異は解析された19種類のNNRTI耐性変異に含まれていましたが、検出例は報告されませんでした。

<引用>
(1)Hattori J et al. Antiviral Res. 2010; 88(1): 72-79.

In vitro試験では、V106A/F227L変異がエファビレンツに対して22倍の耐性を示すことを除き、V106Aを含むドラビリン耐性株は、エファビレンツ及びリルピビリンに対し感受性を示しました(1)。
治療により発現するドラビリン耐性変異は、エファビレンツ、リルピビリン、ネビラピン及びエトラビリンに対して交差耐性をもたらす可能性があります(2)。
海外後期第Ⅱ相試験(007試験)及び海外第Ⅲ相試験(*)でドラビリンを投与され、ドラビリンに対する表現型耐性に関連する変異が発現した7例のうち6例はドラビリン及びエファビレンツの両方に対して表現型耐性を示しました。また、1例はドラビリンに対しては表現型耐性を示しましたが、エファビレンツに対しては感受性を示しました(3)。

(*)海外第Ⅲ相試験:DRIVE-FORWARD試験(018試験)及びDRIVE-AHEAD試験(021試験)

<引用>
(1)Feng M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59(1): 590-598.
(2)申請資料概要 2.5.4.4.2.2
(3)申請資料概要 2.7.3.2.1.2.6

逆転写酵素領域K103N、Y181C又はG190Aのいずれか一つの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)耐性変異を有する治療経験のないHIV-1感染症患者10例を対象に、1日1回ドラビリン/ラミブジン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(DOR/3TC/TDF)の配合剤(*)を投与した非盲検単群試験[DRIVE-BEYOND試験(030試験)]を実施しました。9例が有効性解析の基準を満たし(1例はスクリーニング時に中央検査機関においてK103Nの変異が確認されなかった)、8例[K103N(7例)及びG190A(1例)]は48週時までの試験を完了し、全員がウイルス学的抑制(HIV-1 RNA量 50 copies/mL未満)を達成しました。なお、48週時以前に中止した2例は、中止前にウイルス学的抑制を達成しました。試験期間中にその他の薬剤耐性変異を示した患者は認められませんでした(1)。

(*)国内未承認

<引用>
(1)Wong A et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019; 82(4): e47-e49.

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