KEYNOTE-006試験（切除不能, P3）
本剤は、一部承認外の効能又は効果、用法及び用量による臨床試験の成績も含めた臨床データパッケージで評価され、承認されました。
そのため、国内で承認されている効能又は効果、用法及び用量と異なる海外データも紹介しています。
悪性黒色腫：臨床試験成績：海外第Ⅲ相試験＜KEYNOTE-006試験＞（海外データ）
承認時評価資料：海外第Ⅲ相試験（KEYNOTE-006試験）
Robert C et al. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532
Schachter J et al. Lancet 2017; 390: 1853-1862
Robert C et al. Lancet Oncol 2019; 20: 1239-1251
Robert C et al. Lancet Oncol 2019; 20: 1239-1251 Supplementary appendix
本試験はMSD社の資金により行われた。Caroline Robert、Jacob SchachterはMSD社から顧問料を受領している。また、著者のうちHonghong ZhouとScot Ebbinghaus とNageatte IbrahimとShu-Chih SuとClemens KreplerはMSD社の社員である。その他の著者にMSD社より講演料、顧問料など受領している者が含まれる。本試験の中間解析で物流や行政的な支援を行ったMargaret Hodgson、データの収集を行ったLamar Eaton、Maureen Bucci、統計解析のレビューを行ったKeaven Anderson、Cong Chen、研究グループの幹部で論文のレビューを行ったRoger Dansey、Eric Rubin、本試験の最終解析でデータの収集を行ったHonghong ZhouとNageatte Ibrahim、データ解析を行ったHonghong ZhouとScot EbbinghausとNageatte Ibrahim、論文の草稿を作成したScot EbbinghausとNageatte Ibrahim、論文のレビューと最終投稿用原稿の承認をしたHonghong ZhouとScot EbbinghausとNageatte Ibrahim、5年フォローアップ解析のデータの収集を行ったBlanca Homet Moreno、Honghong Zhou、レビューを行ったScott J Diede、Scot Ebbinghaus、データ解析を行ったKaren Favata、Shannon Meroney-Davis、Alison Hochbaum、Joyce DeWald、Rachel Lewis、Damian Butters、Li Liu、Michelle Kosh、James R AndersonはMSD社の社員である。
※本試験におけるキイトルーダ®の用法及び用量は、現在承認されている用法及び用量と異なります。
試験概要
【目的】
イピリムマブ未治療の切除不能又は転移性悪性黒色腫患者に対するキイトルーダ®の有効性及び安全性を、イピリムマブと比較検討する。
【デザイン】
多施設共同非盲検無作為化第Ⅲ相試験［優越性試験］
【対象】
イピリムマブ未治療の局所治療が適応とならない切除不能（Ⅲ期）又は転移性（Ⅳ期）の病変を有する悪性黒色腫患者（ぶどう膜又は眼内悪性黒色腫は除く）834例
【方法】
キイトルーダ®10mg/kg 3週間間隔（Q3W）群、10mg/kg 2週間間隔（Q2W）群又はイピリムマブ群に1：1：1の割合で無作為に割り付けた。
- キイトルーダ®10mg/kg Q3W群：キイトルーダ®10mg/kgを3週間間隔で点滴静注し、疾患進行又は許容できない毒性発現等まで、あるいは最長2年間投与した。
- キイトルーダ®10mg/kg Q2W群：キイトルーダ®10mg/kgを2週間間隔で点滴静注し、疾患進行又は許容できない毒性発現等まで、あるいは最長2年間投与した。
- イピリムマブ群：イピリムマブ3mg/kgを3週間間隔で点滴静注し、最大4回、もしくは疾患進行又は許容できない毒性発現等まで投与した。
疾患の評価は、0週及び12週に実施し、12～48週までは6週間毎、以降は12週間毎に実施した。
【評価項目】
主要評価項目：無増悪生存期間（progression free survival：PFS）※、全生存期間（overall survival：OS）※
副次評価項目：奏効率（overall response rate：ORR）、安全性など
探索的評価項目：奏効期間（duration of response：DOR）など
※ 中間解析は検証的解析項目
【判定基準】
奏効及び疾患進行は、独立した放射線科医及び腫瘍専門医がRECISTガイドライン1.1版に基づき盲検下で評価した。
【解析計画】
解析対象集団: 有効性の解析はITT＊1集団、安全性の解析はAPaT集団＊2を対象として実施した。
有効性評価の統計手法: PFS、OS及びDORはKaplan-Meier法を用いて推定した。PFS及びOSの群間比較は層別ログランク検定を用いて評価し、投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比と95%信頼区間（CI）を算出した。ORRの群間比較には層別Miettinen and Nurminen法を用いた。層別ログランク検定及び層別Cox比例ハザードモデルでは、治療ライン（1次治療、2次治療）、PD-L1発現（陽性、陰性）、ECOG PS（0、1）を層別因子として用いた。また、Cox比例ハザードモデルを用いて、年齢、性別、ECOG PS、治療ライン、BRAF阻害剤による前治療歴、BRAF遺伝子変異、PD-L1発現別によるサブグループ解析を実施した。
多重性の調整: 本試験では有効性の2回の中間解析を事前に計画し、PFS及びOSについて2回の中間解析及び最終解析を実施することとした。試験全体の有意水準を片側2.5%となるように厳密に制御し、これらの多重性の調整にはgraphical approachで示すように、キイトルーダ®の各群のPFSに対してはBonferroni法を用い、OSに対してはHochberg step-up法を用いた。本試験ではPFS、OS、ORRに対する仮説を設定した。PFSの仮説には、1回目の中間解析では有意水準片側0.2%、2回目の中間解析では有意水準片側0.05%を配分する。イピリムマブ群と比較して、キイトルーダ®のいずれかの群のPFS が1回目の中間解析で統計学的に有意であった場合にはORRの優越性を検証し、キイトルーダ®のいずれかの群のORRが統計学的に有意であった場合、全体集団のOSの仮説に有意水準を再配分する。OSは、1回目の中間解析では有意水準片側0.002%、2回目の中間解析では有意水準片側0.5%を配分し、最終解析では1回目の中間解析のPFS及びORR、2回目のPFSの結果から有意水準片側1.5%～2.0%を配分する＊3。全体集団のOSが統計学的に有意であった場合、ORRは対応する有意水準で検定を実施することとした。OSの中間解析における有意水準の配分にはα消費関数を用いた。
＊1 ITT（intention-to-treat）集団：無作為化したすべての患者
＊2 APaT（all patients as treated）集団：無作為化され、治験薬が1回以上投与されたすべての患者
＊3 独立したデータモニタリング委員会より2回目の中間解析の結果をもってOSの最終解析とし、盲検を解除しイピリムマブ群からキイトルーダ®群へクロスオーバーを許容するよう勧告された。
4. 効能又は効果（抜粋）
悪性黒色腫
6. 用法及び用量（抜粋）
〈悪性黒色腫〉
通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤のT細胞活性化作用による、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患、8.2 間質性肺疾患、8.3 甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害、8.4 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、8.5 1型糖尿病、8.6 腎障害、8.7 筋炎、横紋筋融解症、8.8 重症筋無力症、8.9 心筋炎、8.10 ぶどう膜炎等の重篤な眼障害があらわれることがあるので注意が必要です。詳細は「製品情報：基本情報＞「警告・禁忌」等その他の注意」をご参照ください。
患者背景
患者背景（ITT集団）
ECOG：Eastern Cooperative Oncology Group PS：performance status
＊未承認薬を含む
盲検解除後における後治療の内訳
- 後治療として免疫療法を受けていた患者のうちQ3W群の22%、Q2W群の25%、イピリムマブ群の4%が抗CTLA-4抗体の投与を受け、Q3W群の4%、Q2W群の3%、イピリムマブ群の30%が抗PD-1抗体の投与を受けました。
† 患者が少なくとも1種類の後治療を受けたことを示す
（追跡期間中央値：22.9ヵ月）
主要評価項目 全生存期間：OS
＊ 追跡期間12ヵ月以上（2回目の中間解析以降）は、独立したデータモニタリング委員会より、盲検が解除され、イピリムマブ群からキイトルーダ®群へのクロスオーバーが勧告された状況下で試験が行われました。
- 中間解析（追跡期間中央値13.8ヵ月）におけるイピリムマブ群に対するキイトルーダ®10mg/kg Q3W群及び10mg/kg Q2W群のOSのハザード比は、それぞれ0.69（95%CI：0.52, 0.90）（p=0.00358、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.005; 検証的解析結果）及び0.63（95%CI：0.47, 0.83）（p=0.00052、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.005; 検証的解析結果）であり、キイトルーダ®両群の優越性が示されました。
OS中央値は、キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で未到達（95%CI: -, -）、10mg/kg Q2W群で未到達（95%CI: -, -）でした 。 - 最終解析（追跡期間中央値22.9ヵ月）におけるOS中央値はキイトルーダ®10mg/kg Q3W群で未到達（95%CI: 23.5, – ）、10mg/kg Q2W群で未到達（95%CI: 22.1, -）でした。
- 5年フォローアップ解析（追跡期間中央値57.7ヵ月）におけるOS中央値はペムブロリズマブ10mg/kg Q3W群で34.2（95%CI: 23.5, 42.7）、10mg/kg Q2W群で31.1（95%CI: 22.1, 45.9）でした。
全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
中間解析（追跡期間中央値13.8ヵ月）
最終解析（追跡期間中央値22.9ヵ月）
5年フォローアップ解析（追跡期間中央値57.7ヵ月）
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、治療ライン（1次治療、2次治療）、PD-L1発現（陽性、陰性）及びECOG PS（0、1）を層別因子（無作為割付時の層別因子）としたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 層別ログランク検定［片側］（層別因子は無作為割付時の層別因子）（有意水準α=0.005）（検証的解析結果）
† 原著出版社の意向により、一般名を使用
主要評価項目 無増悪生存期間：PFS
＊ 追跡期間12ヵ月以上（2回目の中間解析以降）は、独立したデータモニタリング委員会より、盲検が解除され、イピリムマブ群からキイトルーダ®群へのクロスオーバーが勧告された状況下で試験が行われました。
- 中間解析（追跡期間中央値7.9ヵ月）におけるイピリムマブ群に対するキイトルーダ®10mg/kg Q3W群及び10mg/kg Q2W群のPFSのハザード比は、それぞれ0.58（95％CI: 0.47, 0.72）及び0.58（95％CI: 0.46, 0.72）であり、PFSを有意に延長しました（キイトルーダ®10mg/kg Q3W群p＜0.00001及び10mg/kg Q2W群p＜0.00001、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.002; 検証的解析結果）。
PFS中央値は、キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で4.1ヵ月（95%CI: 2.9, 6.9）、10mg/kg Q2W群で5.5ヵ月（95%CI: 3.4, 6.9）でした。 - 最終解析（追跡期間中央値22.9ヵ月）におけるPFS中央値は、キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で4.1ヵ月（95%CI: 2.9, 7.2） 、10mg/kg Q2W群で5.6ヵ月（95%CI: 3.4, 8.2）でした。
- 5年フォローアップ解析（追跡期間中央値57.7ヵ月）におけるPFS中央値は、ペムブロリズマブ10mg/kg Q3W群で9.7ヵ月（95%CI: 5.8, 12.0） 、10mg/kg Q2W群で8.4ヵ月（95%CI: 5.6, 13.7）でした。
無増悪生存期間（PFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
中間解析（追跡期間中央値7.9ヵ月）
最終解析（追跡期間中央値22.9ヵ月）
5年フォローアップ解析（追跡期間中央値57.7ヵ月）
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、治療ライン（1次治療、2次治療）、PD-L1発現（陽性、陰性）及びECOG PS（0、1）を層別因子（無作為割付時の層別因子）としたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 層別ログランク検定［片側］（層別因子は無作為割付時の層別因子）（有意水準α=0.002） （検証的解析結果）
† 原著出版社の意向により、一般名を使用
副次評価項目 奏効率：ORR
- 最終解析（追跡期間中央値22.9ヵ月）における奏効率（ORR）は、キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で36％（95％CI：30, 42）、10mg/kg Q2W群で37％（95％CI：31, 43）でした。
奏効率（ORR）（ITT集団）
最終解析（追跡期間中央値22.9ヵ月）
RECISTガイドライン1.1版を用いた独立した中央判定委員会による評価
＊ベースラインにおいて独立した中央判定委員会による測定可能疾患がない症例（CR/PDではない）
† ベースライン以降の画像評価で描出されない標的病変又は標的病変の外科切除
‡ ベースライン以降、画像評価施行なし又は画像が評価不能
（追跡期間中央値：22.9ヵ月）
探索的評価項目 奏効期間：DOR
- 最終解析（追跡期間中央値22.9ヵ月）において、キイトルーダ®投与で奏効が得られた患者のうち、Q3W群60%及びQ2W群67%で奏効が持続しました。DORの中央値は、それぞれ未到達でした。
奏効が得られた患者における奏効期間（DOR）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
RECISTガイドライン1.1版を用いた独立した中央判定委員会による評価
「+」は最後の疾患評価までPDがみられなかったことを示す
§ 疾患進行、死亡又は新たな抗がん治療がない患者
（追跡期間中央値：22.9ヵ月）
サブグループ解析 BRAF遺伝子変異別、治療歴の有無別の全生存期間：OS
- キイトルーダ®併合群における6ヵ月生存率は、BRAF遺伝子変異ありの群で86.6％、なしの群で86.0％でした。
- キイトルーダ®併合群における6ヵ月生存率は、BRAF遺伝子変異ありのBRAF阻害剤未治療の群で93.5％、既治療の群で78.1％でした。
BRAF遺伝子変異別、治療歴の有無別の全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
安全性
- キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で副作用は202/277例（72.9%）に認められました。主な副作用（発現率10%以上）は、疲労53例（19.1%）、下痢40例（14.4%）、そう痒症39例（14.1％）、発疹37例（13.4%）、関節痛32例（11.6%）、悪心31例（11.2%）、無力症31例（11.2%）、尋常性白斑31例（11.2%）でした。重篤な副作用は18例（6.5%）に認められました。主な重篤な副作用（1%以上）は大腸炎5例（2.2%）でした。副作用による中止は19例（6.9%）で、その内訳は大腸炎が5例（1.8%）、認知障害、肝炎、肺臓炎、アナフィラキシー様反応、食道炎、腎不全、咳嗽、血小板減少症、自己免疫性肝炎、薬物性肝障害、ギラン・バレー症候群、関節痛、唾液腺障害、尋常性白斑、1型糖尿病、リパーゼ増加、多発ニューロパチー、視神経炎が各1例（0.4%）でした。副作用による死亡例はみられませんでした。
- キイトルーダ®10mg/kg Q2W群で副作用は221/278例（79.5%）に認められました。主な副作用（発現率10%以上）は、疲労58例（20.9%）、下痢47例（16.9%）、発疹41例（14.7%）、そう痒症40例（14.4%）、無力症32例（11.5%）、悪心28例（10.1%）でした。重篤な副作用は31例（11.2%）に認められました。主な重篤な副作用（1%以上）は下痢8例（2.9%）、大腸炎4例（1.4%）、自己免疫性肝炎3例（1.1%）でした。副作用による中止は11例（4.0%）で、その内訳は大腸炎が3例（1.1%）、脳炎、てんかん、副腎不全、薬物過敏症、シェーグレン症候群、自己免疫性膵炎、乾癬、自己免疫性肝炎が各1例（0.4%）でした。副作用による死亡は出血性卒中1例（0.4%）でした。
- イピリムマブ群で副作用は187/256例（73.0%）に認められました。主な副作用（発現率10%以上）は、そう痒症65例（25.4%）、下痢58例（22.7%）、疲労39例（15.2%）、発疹37例（14.5%）でした。重篤な副作用は45例（17.6%）に認められました。主な重篤な副作用（1%以上）は大腸炎16例（6.3%）、下痢10例（3.9%）でした。副作用による中止は24例（9.4%）で、その内訳は大腸炎が9例（3.5%）、下痢が5例（2.0%）、肝細胞損傷が2例（0.8%）、関節痛、筋肉痛、自己免疫性肝炎、下垂体機能低下症、ALT増加、AST増加、発疹、結腸膿瘍、肝障害、過敏症、腸炎が各1例（0.4％）でした。副作用による死亡は下痢の合併症1例（0.4%）でした。
主な副作用（いずれかの群で発現率5%以上）（APaT集団）
MedDRA/J v17.1、GradeはCTCAE v4.0
- 主な免疫関連など特に注目すべき有害事象（発現率5%以上）は、キイトルーダ®併合群では甲状腺機能低下症52例（9.4%）であり、イピリムマブ群では大腸炎21例（8.2%）でした。
免疫関連など特に注目すべき有害事象（APaT集団）
MedDRA/J v17.1、GradeはCTCAE v4.0
- キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で副作用は213/277例（77%）に認められました。主な副作用（発現率10%以上）は、疲労64例（23%）、そう痒症55例（20％）、発疹48例（17%）、下痢46例（17%）、関節痛38例（14%）、悪心37例（13%）でした。重篤な副作用は32例（12%）、副作用による中止は30例（11%）に認められました。副作用による死亡は認められませんでした。
- キイトルーダ®10mg/kg Q2W群で副作用は229/278例（82%）に認められました。主な副作用（発現率10%以上）は、疲労79例（28%）、そう痒症56例（20％）、下痢54例（19%）、発疹44例（16%）、悪心36例（13%）、関節痛35例（13%）、甲状腺機能低下症30例（11%）でした。重篤な副作用は34例（12%）、副作用による中止は19例（7%）に認められました。副作用による死亡は、敗血症による死亡が1例（＜1%）認められました。
- イピリムマブ群で副作用は190/256例（74%）に認められました。主な副作用（発現率10%以上）は、そう痒症67例（26％）、下痢59例（23%）、疲労43例（17%）、発疹40例（16%）でした。重篤な副作用は44例（17%）、副作用による中止は23例（9%）に認められました。副作用による死亡は認められませんでした。
主な副作用（いずれかの群で発現率10%以上）（APaT集団）（海外データ）
＊敗血症による死亡
Schachter J et al. Lancet 2017; 390: 1853-1862 に重篤な副作用、副作用による中止の内訳は記載されていない。
Schachter J et al. Lancet 2017; 390: 1853-1862
(本試験はMSD社の資金提供により行われた。著者に顧問料等を受領している者が含まれる）
主な副作用（いずれかの群で発現率10%以上）（APaT集団）（海外データ）
重篤な副作用
副作用による中止
副作用による死亡
† 原著出版社の意向により、一般名を使用
＊1 両群で多く認められた重篤な副作用: 大腸炎（ペムブロリズマブ併合群で11例［2％］、イピリムマブ群で16例［6％］）、下痢（8例［1％］、9例［4％］）、自己免疫性肝炎（6例［1％］、2例［＜1％］）、肺臓炎（8例［1％］、2例［＜1％］）
＊2 ペムブロリズマブ併合群で認められた副作用による死亡: 敗血症1例（＜1％）
＊3 Robert C et al. Lancet Oncol 2019; 20: 1239-1251（本試験はMSD社の資金提供により行われた。著者に、MSD社よりアドバイザリー料等を受領している者が含まれる）に副作用による中止の内訳は記載されていない。