海外第Ⅰ相試験 KEYNOTE-001

本剤は、一部承認外の効能又は効果、用法及び用量による臨床試験の成績も含めた臨床データパッケージで評価され、承認されました。
そのため、国内で承認されている効能又は効果と異なる海外データも紹介しています。

悪性黒色腫:臨床試験成績:海外第Ⅰ相試験<KEYNOTE-001試験>(パートD)(海外データ)

承認時評価資料:海外第Ⅰ相試験パートD(KEYNOTE-001試験)
Hamid O et al. N Engl J Med 2013; 369: 134-144
Robert C et al. Lancet 2014; 384: 1109-1117

本試験は、MSD社の資金提供により行われた。Omid HamidはMSD社からコンサルタント料を受領している。Caroline RobertはMSD社から顧問料を受領している。また、著者のうち、Kevin Gergich、Jeroen Elassaiss-Schaap、Xiaoyun Nicole Li、Robert Iannone、Scot W Ebbinghaus、S Peter KangはMSD社の社員である。その他の著者にMSD社より研究費や顧問料、講演料などを受領している者が含まれる。

※本試験におけるキイトルーダ®の用法及び用量は、現在承認されている用法及び用量と異なります。

試験概要

【目的】切除不能又は転移性悪性黒色腫患者に対するキイトルーダ®の安全性及び有効性を検討する(パートD:キイトルーダ®2mg/kg又は10mg/kg 3週間間隔(Q3W)の用法・用量で評価する)。

【デザイン】多施設共同、非盲検、第Ⅰ相試験(パートD:無作為化試験)

【対象】切除不能又は転移性悪性黒色腫患者(パートD:イピリムマブ未治療患者)103例

【方法】キイトルーダ®2mg/kg Q3W群又は10mg/kg Q3W群に1:1の割合で無作為に割り付けした。12週間ごとに疾患評価を実施し、疾患進行又は許容できない毒性が認められるまで治療を継続した。

試験デザイン

【評価項目】主要評価項目:安全性、奏効率(overall response rate:ORR)
副次評価項目:病勢コントロール率(disease control rate:DCR)、奏効期間(duration of response:DOR)、無増悪生存期間(progression free survival:PFS)、全生存期間(overall survival:OS)など

【判定基準】主要評価項目における奏効及び疾患進行は、独立した放射線科医及び腫瘍専門医がRECISTガイドライン1.1版に基づき盲検下で評価した。副次評価項目は、RECISTガイドライン1.1版に基づく独立した放射線科医及び腫瘍専門医による評価、及び免疫療法のための治療効果判定基準(irRC)を用いた治験担当医師の評価とした。

【解析計画】解析対象集団:主な有効性解析(ORR、DCR、DOR)はFAS集団*1を対象として実施し、APaT集団*2でも副次的に実施した。PFSとOSの解析はAPaT集団のみとした。安全性の評価はAPaT集団を対象に実施した。
有効性評価の統計手法:ORR及びその95%信頼区間(95%CI、Clopper-Pearson法又は二項分布の確率計算による正確法)を算出し、用法・用量群間の比較にはMiettinen & Nurminen法を用い、有意水準を両側20%又は片側10%とした。DOR、PFS、OSはKaplan-Meier法を用いて推定し、PFS及びOSの群間比較にはログランク検定を用いた。

  1. FAS(full analysis set)集団:ベースライン時に独立判定委員会(Independent Review Committee:IRC)評価で確認された測定可能病変があり、治験薬を1回も投与されていない患者を除いた、すべての割り付けされた患者
  2. APaT(all patients as treated)集団:治験薬を少なくとも1回投与されたすべての割り付けされた患者

4. 効能又は効果(抜粋)
○悪性黒色腫

6. 用法及び用量(抜粋)
〈悪性黒色腫〉
通常、成人には、ペムブロリズマブ(遺伝子組換え)として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。

8. 重要な基本的注意
8.1 本剤のT細胞活性化作用による、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患、8.2 間質性肺疾患、8.3 甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害、8.4 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、8.5 1型糖尿病、8.6 腎障害、8.7 筋炎、横紋筋融解症、8.8 重症筋無力症、8.9 心筋炎、8.10 ぶどう膜炎(虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む)等の重篤な眼障害があらわれることがあるので注意が必要です。詳細は「製品情報:基本情報>「警告・禁忌」等その他の注意」をご参照ください。

患者背景

パートD(APaT集団)

パートD(APaT集団)

ECOG:Eastern Cooperative Oncology Group PS:performance status

主要評価項目

  • ORRはキイトルーダ®2mg/kg Q3W群で33%(95%CI:20, 49)、キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で38%(95%CI:25, 54)でした。
  • キイトルーダ®2mg/kg Q3W群で副作用は44/51例(86.3%)に認められました。主な副作用(発現率10%以上)は疲労17例(33.3%)、関節痛12例(23.5%)、発疹11例(21.6%)、そう痒症9例(17.6%)、下痢及び甲状腺機能低下症各8例(15.7%)、悪心及び嘔吐各6例(11.8%)でした。重篤な副作用は7例(13.7%)で、その内訳は心膜液貯留、心膜炎、大腸炎、下痢、悪心、嘔吐、疲労、脱水症、インスリン抵抗性糖尿病、呼吸困難、末梢性虚血が各1例(2.0%)でした。副作用による中止はインスリン抵抗性糖尿病が1例(2.0%)にみられました。副作用による死亡例はみられませんでした。キイトルーダ®10mg/kg Q3W群で副作用は47/52例(90.4%)に認められました。主な副作用(発現率10%以上)は疲労23例(44.2%)、そう痒症16例(30.8%)、筋肉痛12例(23.1%)、発疹及び関節痛が11例(21.2%)、悪心10例(19.2%)、下痢9例(17.3%)、尋常性白斑7例(13.5%)でした。重篤な副作用は4例(7.7%)で、その内訳は大腸炎が2例(3.8%)、全身健康状態低下、発熱、結核、急性腎不全が各1例(1.9%)でした。副作用による中止は3例(5.8%)にみられ、その内訳は大腸炎、関節痛、筋炎が各1例(1.9%)でした。副作用による死亡例はみられませんでした。(投与期間平均値 2mg/kg Q3W群285日、10mg/kg Q3W群277日)

副次評価項目 全生存期間:OS

全生存期間(OS)のKaplan-Meier曲線(APaT集団)

全生存期間(OS)のKaplan-Meier曲線(APaT集団)

*ログランク検定[両側](有意水準α=0.2)

  • 国内外の承認用量である2mg/kg Q3W群と海外第Ⅲ相試験(KEYNOTE-006試験)の用法・用量である10mg/kg Q3W群の間で投与量による全生存期間に差は認められませんでした(ハザード比0.81[95%CI:0.44, 1.50]、p=0.507、ログランク検定[両側]、有意水準α=0.2)。
  • 18ヵ月生存率は2mg/kg Q3W群61.4%、10mg/kg Q3W群55.2%でした。

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