KEYNOTE-689試験について

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KEYNOTE-689試験（国際共同第III相試験）

承認時評価資料：国際共同第III相試験（KEYNOTE-689試験）
Uppaluri R, et al. N Engl J Med . 2025; 393(1): 37-50.
Uppaluri R, et al. N Engl J Med . 2025; 393(1): 37-50 Supplementary appendix.
本試験はMSD社の資金提供により行われた。著者のうち、Burak Gumuscu、Cole Manschot、Kimberly Thomasは同社の社員である。その他の著者にMSD社のコンサルタントや、講演料等を受領した者が含まれる。

試験デザイン／方法

国際共同無作為化非盲検実薬対照第III相試験［優越性検証試験］［第1回中間解析結果（データカットオフ日：2024年7月25日）]対象患者をキイトルーダ®群と対照群に1：1の割合で無作為に割り付け、以下の用法及び用量で投与しました。

キイトルーダ®群：キイトルーダ®200mg 3週間間隔投与（2サイクル）による術前補助療法を実施後に手術を行い、その後キイトルーダ®200mg 3週間間隔投与及び放射線療法±シスプラチン100mg/m²3週間間隔投与の併用療法（3サイクル）、続いてキイトルーダ®200mg 3週間間隔投与（12サイクル）による術後補助療法を実施。

対照群：術前補助療法を実施せず、手術を行い、その後放射線療法±シスプラチン100mg/m²3週間間隔投与の併用療法（3サイクル）による術後補助療法を実施。
術後補助療法において、再発のリスクが高いと判断された患者は、キイトルーダ®群、対照群いずれにおいてもシスプラチンを併用した。

Q3W：3週間間隔
＊1 TPS（tumor proportion score）：腫瘍細胞のうちPD-L1発現陽性細胞の割合
＊2 手術検体の断端陽性（1mm未満）又はリンパ節外浸潤陽性（扁平上皮癌細胞がリンパ節内から線維膜を通過して周囲結合組織に浸潤することと定義）
＊3 高リスク患者の場合は66Gy/33回、低リスク患者の場合は60Gy/30回、肉眼的残存病変を有する患者の場合は70Gy/35回照射した。
＊4 シスプラチンは、治験実施医療機関の病理医により高リスクと判断された患者、手術を受けなかった患者、又は不完全切除（肉眼的残存病変あり）患者にのみ投与し、100mg/m² Q3Wで3サイクル投与した。

【目的】

切除可能なStage III 又はIV Aの局所進行頭頸部扁平上皮癌の未治療患者に対する、キイトルーダ®群［キイトルーダ®による術前補助療法及びキイトルーダ®＋標準療法（放射線療法±シスプラチン）による術後補助療法］と対照群（術前補助療法は実施なし、標準療法による術後補助療法）の有効性と安全性を比較検討する。

【デザイン】

国際共同無作為化非盲検実薬対照第III相試験［優越性検証試験］［第1回中間解析結果（データカットオフ日：2024年7月25日）］

【対象】

新たに診断された切除可能なStage III 又はIV Aの局所進行頭頸部扁平上皮癌の未治療患者714例（日本人46例を含む）

【方法】

キイトルーダ®群と対照群に1：1の割合で無作為に割り付け、以下の用法及び用量で投与した。
キイトルーダ®群：キイトルーダ®200mg 3週間間隔投与（2サイクル）による術前補助療法を実施後に手術を行い、その後キイトルーダ®200mg 3週間間隔投与及び放射線療法±シスプラチン100mg/㎡ 3週間間隔投与の併用療法（3サイクル）、続いてキイトルーダ®200mg 3週間間隔投与（12サイクル）による術後補助療法を実施。
対照群：術前補助療法を実施せずに手術を行い、その後放射線療法±シスプラチン100mg/㎡
3週間間隔投与の併用療法（3サイクル）による術後補助療法を実施。
術後補助療法において、再発のリスクが高いと判断された患者は、キイトルーダ®群、対照群いずれにおいてもシスプラチンを併用した。

【評価項目】

主要評価項目：全患者、CPS^＊5≧1患者、CPS≧10患者における無イベント生存期間（EFS）^#,^＊6
副次評価項目：全患者、CPS≧1患者、CPS≧10患者における全生存期間（OS）^#、病理学的奏効（mPR）率^#,^＊7、病理学的完全奏効（pCR）率^＊8、健康関連QOLに関する患者報告アウトカム（patient-reported outcomes；PRO）、安全性

# 検証的解析項目

【判定基準】

EFSは盲検下独立中央画像判定機関（BICR）がRECISTガイドライン1.1版に基づき評価した。mPR率、pCR率は中央判定病理医（BIPR）により盲検下で評価された。健康関連QOLに関するPROは欧州がん研究 · 治療機構（European Organisation for Research and Treatment of Cancer；EORTC）QLQ-C30、EORTC QLQ-H&N35を用いて評価した。

【解析計画】

解析対象集団：有効性はITT集団^＊9、安全性はAPaT集団^＊10を解析対象とした。PROの解析はFAS集団^＊11を対象とした。
有効性の統計手法：EFS及びOSはKaplan-Meier法を用いて推定した。EFS及びOSは層別ログランク検定を用いて群間を比較し、投与群のみを共変量とした層別Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比及びその95％信頼区間（95%CI）を算出した。mPR率及びpCR率の群間比較には、例数で重み付けした層別Miettinen and Nurminen法を用いた。層別ログランク検定、層別Cox比例ハザードモデル及び層別Miettinen and Nurminen法の層別因子には、無作為割付けに用いる2つの層別因子（原発腫瘍部位^＊12及び病期^＊13）を用いた。
主要評価項目（EFS）のサブグループ解析を年齢（＜65歳、≧65歳）、性別（女性、男性）、人種（白人、その他）、地域（北米、EU、その他の地域）、原発腫瘍部位（中咽頭/口腔、下咽頭、喉頭）、病期（Stage III、Stage IV A）、PD-L1発現状況（TPS≧50%、<50%）、喫煙歴（喫煙歴なし、喫煙歴あり、現喫煙者）について、投与群を共変量とした非層別Cox比例ハザードモデルによりハザード比及び95%CIを算出した。ただし、CPS≧10の解析対象集団に対しては、サブグループの各項目での10％未満の集団の場合、当該項目のサブグループ解析は実施しなかった。
日本人集団については、 ITT集団と同じ統計手法を用いて解析したが、層での調整は行わなかった。また、治験実施計画書に規定されていないが、 mPR又はpCR達成の有無別並びにPD-L1発現別（1≦CPS<10及びCPS<1）のEFSに対するサブグループ解析を実施し、評価資料として承認時に評価された。
PRO評価の統計手法：EORTC QLQ-C30の全般的な健康状態/QOLスコア及びEORTC QLQ-H&N35スコアのベースラインからの変化量は、これらPROスコアを応答変数とし、投与群、時点、投与群と時点の交互作用及び3つの層別因子（原発腫瘍部位、病期及びPD-L1発現状況^＊14）を共変量に含めたcLDA（constrained longitudinal data analysis）モデルを用いて解析した。
多重性の調整：本試験は2回の中間解析及び最終解析を事前に計画し、第1回中間解析ではEFS、mPR及びOS、第2回中間解析ではEFS及びOS、最終解析ではOSの検定を実施することとした。mPRは1回目の中間解析を最終解析とし、EFSは2回目の中間解析を最終解析とした。Maurer and Bretzの多重性の調整方法を用いて、EFS、mPR率及びOSに関する全体の有意水準を片側2.5%となるように厳密に制御した。まず、有意水準をPD-L1 CPS≧10の患者のEFSに2.5%を配分し、Maurer and Bretzのグラフィカルアプローチを用い、下図のように再配分する計画とした。LanDeMetsによるO’Brien-Fleming型のα消費関数によりEFS及びOSの中間解析と最終解析における有意水準を設定した。

※ CPSによるPD-L1発現別の評価は、KEYNOTE-012試験等のバイオマーカーデータによって頭頸部癌におけるCPSでの評価方法の有用性が確認されたことから、解析計画に追加された。
＊5 CPS（combined positive score）： PD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球及びマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた数値
＊6 EFS（event-free survival）：無作為化から画像評価に基づく疾患進行、術前補助療法期の画像評価に基づく疾患進行のうち手術が不可能となるもの、画像又は生検に基づく局所　又は遠隔の疾患進行又は再発、あらゆる原因による死亡のいずれかが最初に記録されるまでの期間
＊7 mPR（major pathological response）：原発腫瘍の切除検体及び切除されたすべての所属リンパ節において、浸潤性扁平上皮癌細胞が10%以下である
＊8 pCR（pathological complete response）：原発腫瘍の切除検体及び切除されたすべての所属リンパ節において、浸潤性扁平上皮癌細胞の残存が認められない
＊9 ITT（intention-to-treat）集団：無作為化されたすべての患者
＊10 APaT（all participants as treated）集団：試験での治療を1回以上受けたすべての患者
＊11 FAS（full analysis set）集団：試験での治療が行われ、1つ以上のPRO評価が利用可能な患者
＊12 原発腫瘍部位（中咽頭/口腔、下咽頭、喉頭）
＊13 病期（Stage III、Stage IV A）
＊14 PD-L1発現（TPS≧50%、＜50%）

シスプラチンの頭頸部癌における用法及び用量

6. 用法及び用量（抜粋）
〈シスプラチン通常療法〉
（1）頭頸部癌には、D法を標準的用法・用量とし、患者の状態によりB法を選択する。
　D法：シスプラチンとして10～20mg/m²（体表面積）を1日1回、5日間連続投与し、少なくとも2週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。
　B法：シスプラチンとして50～70mg/m²（体表面積）を1日1回投与し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。
　なお、投与量は疾患、症状により適宜増減する。

試験結果

●POINT

・主要評価項目：無イベント生存期間（EFS）を有意に延長。全体集団、PD-L1発現別で確認 ▼
・副次評価項目：全生存期間（OS）はCPS≧10患者におけるキイトルーダ®群の対照群に対するハザード比は0.72。統計学的有意差を認めなかった ▼
・副次評価項目：病理学的奏効（mPR）率は対照群と比較しCPS≧10, CPS≧1, 全患者におけるキイトルーダ®群で有意に改善 ▼

主要評価項目：無イベント生存期間（EFS）

CPS≧10、CPS≧1、全患者において、EFSを有意に延長

全患者及びPD-L1発現別のEFS 【第1回中間解析】

無イベント生存期間（EFS）のKaplan-Meier曲線（CPS≧10患者）

CPS≧10患者におけるキイトルーダ®群のハザード比は0.66（vs.対照群、95％CI：0.49, 0.88）であり、EFSを有意に延長しました
［p =0.00217、層別ログランク検定（片側）、有意水準α=0.0138；検証的解析結果］。

【サブグループ解析】無イベント生存期間（EFS）のフォレストプロット（CPS≧10患者）

全集団は、投与群を共変量とし、無作為化に用いた層別因子（原発腫瘍部位及び病期）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル、部分集団は、投与群を共変量とした非層別Cox比例ハザードモデルに基づき算出した。
CPS≧10の解析対象集団に対しては、サブグループの各項目での10％未満の集団の場合、当該項目のサブグループ解析は実施しなかった。
（データカットオフ日：2024年7月25日）

無イベント生存期間（EFS）のKaplan-Meier曲線（CPS≧1患者）

CPS≧1患者におけるキイトルーダ®群のハザード比は0.70（vs.対照群、95％CI：0.55, 0.89）であり、EFSを有意に延長しました
［p =0.00140、層別ログランク検定（片側）、有意水準α=0.0124；検証的解析結果］。

【サブグループ解析】無イベント生存期間（EFS）のフォレストプロット（CPS≧1患者）

全集団は、投与群を共変量とし、無作為化に用いた層別因子（原発腫瘍部位及び病期）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル、部分集団は、投与群を共変量とした非層別Cox比例ハザードモデルに基づき算出した。
（データカットオフ日：2024年7月25日）

無イベント生存期間（EFS）のKaplan-Meier曲線（全患者）

・全患者におけるキイトルーダ®群の対照群に対するハザード比は0.73（95％CI：0.58, 0.92）であり、EFSを有意に延長しました
［p =0.00411、層別ログランク検定（片側）、有意水準α=0.0120；検証的解析結果］。
・全患者におけるEFS中央値は、キイトルーダ®群で51.8ヵ月（95％CI：37.5, 推定不能）、対照群で30.4ヵ月（95％CI：21.8, 50.1）でした。

＊1 打ち切りデータはKaplan-Meier法に基づく。
＊2 投与群を共変量とし、無作為化に用いた層別因子（原発腫瘍部位及び病期）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルに基づき算出した。
＊3 無作為化に用いた層別因子（原発腫瘍部位及び病期）を層別因子とした層別ログランク検定（片側）。
（データカットオフ日：2024年7月25日）

副次評価項目：全生存期間(OS)

CPS≧10患者におけるOSの解析に統計学的有意差を認めなかったため、事前に規定した多重性の調整の方針に従い、CPS≧1患者、全患者におけるOSの優越性の検定は行いませんでした。

全患者及びPD-L1発現別の OS 【第1回中間解析】

全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（CPS≧10患者）

・CPS≧10患者におけるキイトルーダ®群の対照群に対するハザード比は0.72でした［95％CI：0.52, 0.98、 p =0.01793、層別ログランク検定（片側）、有意水準α=0.0104；検証的解析結果］。 
・OS中央値は、キイトルーダ®群で推定不能（95％CI：推定不能, 推定不能）、対照群で61.8ヵ月（95％CI：49.2, 推定不能）でした。

全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（CPS≧1患者）

全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（全患者）

副次評価項目：病理学的奏効(mPR)率・病理学的完全奏効(pCR)率

CPS≧10、CPS≧1、全患者におけるキイトルーダ®群のmPR率は、対照群と比較し有意に改善しました。

病理学的奏効（mPR）率【中間解析】

●CPS≧10、CPS≧1、全患者におけるキイトルーダ®群のmPR率は、対照群と比較し有意に改善しました［層別 Miettinen and Nurminen法（片側）；検証的解析結果］。
● CPS≧10患者におけるキイトルーダ®群のmPR率は13.7%であり、対照群との差は13.7%（95%CI：9.7 ～ 18.7、p <0.00001、有意水準α =0.0005、検証的解析結果）でした。
● CPS≧1患者におけるキイトルーダ®群のmPR率は9.8%であり、対照群との差は、9.8%（95%CI：7.0 ～ 13.3、p <0.00001、有意水準α =0.0005、検証的解析結果）でした。
● 全患者におけるキイトルーダ®群のmPR率は9.4%であり、対照群との差は9.3%（95%CI：6.7 ～ 12.8、 p <0.00001、有意水準α ＝0.0005、検証的解析結果）でした。

mPR（Major pathological response：病理学的奏効）とは：
中央判定病理医により盲検化で評価され、原発腫瘍の切除検体及び切除された全ての所属リンパ節において、浸潤性扁平上皮癌細胞が10%以下であることとする。