国際共同第Ⅲ相試験：MK-3475A-D77試験

国際共同第Ⅲ相試験＜MK-3475A-D77試験＞

1）承認時評価資料：国際共同第Ⅲ相試験（MK-3475A-D77試験）
2）Felip E et al. Ann Oncol 2025; 36: 775-785
本試験は、MSD社の資金提供により行われた。著者のなかにMSD社より講演料、顧問料などを受領している者が含まれる。

国際共同第Ⅲ相試験である本試験は、国際共同試験における主要評価項目として薬物動態を検討しました（国際共同試験の統計解析計画）。日本固有の主要評価項目としてORRを検討しました（日本固有の統計解析計画）。この2つの結果に基づき日本で承認されました。

試験概要

【目的】

化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、化学療法との併用においてキイジェクト®配合皮下注とペムブロリズマブ点滴静注製剤の薬物動態、有効性及び安全性を比較検討する。

【デザイン】

国際共同無作為化非盲検実薬対照並行群間多施設共同第Ⅲ相試験
（データカットオフ日：最終解析時点2024年7月12日）

【対象】

化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者377例（日本人23例を含む）

【方法】

キイジェクト®配合皮下注と化学療法との併用（以下、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群）又はペムブロリズマブ点滴静注製剤と化学療法との併用（以下、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群）のいずれかに2：1の割合で無作為に割り付けた。キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群にはキイジェクト®配合皮下注［ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位（2,000単位/mL）］［6週間間隔（Q6W）、最大18サイクル］と化学療法^※を併用投与、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群はペムブロリズマブ点滴静注製剤400mg［Q6W、最大18サイクル］と化学療法^※を併用投与した。
試験期間中の最初の画像評価は、無作為割り付け日から6週間後、12週間後及び18週間後に実施、その後は9週間ごと又は臨床的に必要であればさらに頻回に実施することとした。45週間後以降は、投与継続中の患者を対象として12週間ごとに画像評価を実施し、病勢進行（PD）、同意撤回、試験終了等まで継続した。

※ 非扁平上皮癌に対する化学療法としてシスプラチン75mg/m²又はカルボプラチンAUC 5mg/mL/分（治験担当医師が選択）及びペメトレキセド500mg/m²をQ3W（各サイクルの1日目）で4サイクル点滴静注し、ペメトレキセド維持療法を投与中止基準に合致するまでQ3W（各サイクルの1日目）で継続した。扁平上皮癌に対する化学療法としてカルボプラチンAUC 6mg/mL/分及びパクリタキセル200mg/m²をQ3W（各サイクルの1日目）又はnab-パクリタキセル100mg/m²をQ3W（各サイクルの1、8及び15日目）（治験担当医師が選択）で4サイクル点滴静注した。

【評価項目】

主要評価項目：奏効率（overall response rate：ORR）^＊1＃、薬物動態［ペムブロリズマブのサイクル1のモデルに基づくAUC_0-6wks及びサイクル3（定常状態）のモデルに基づくC_trough］^＊2＃
副次評価項目：無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）、全生存期間（overall survival：OS）、奏効期間（duration of response：DOR）、ペムブロリズマブの抗薬物抗体（ADA）産生、有害事象（免疫関連など特に注目すべき有害事象、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群における注射部位関連有害事象を含む）、有害事象による治験薬等の投与中止など

＃検証的解析項目
※ 治験実施計画書において、ベラヒアルロニダーゼ　アルファの血漿中濃度及びADA産生は評価項目として設定されていないが、検体採取及び測定が実施され、承認時評価資料として評価された（免疫原性の項参照）

【判定基準】

日本固有の主要評価項目のORR及び副次評価項目のPFS、DORはRECIST 1.1に基づき盲検下の独立判定委員会（BICR）の判定により評価した。

【解析計画】

本試験は、薬物動態を主要評価項目として、ペムブロリズマブ点滴静注製剤に対するキイジェクト®配合皮下注の非劣性を検討することを目的とした国際共同試験として計画された。なお、日本においては、日本固有の統計解析計画書を作成し、BICRがRECIST 1.1に基づき評価したORRを主要評価項目として、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群に対するキイジェクト®配合皮下注化学療法併用群の非劣性を検討した。
本試験は、有効性又は薬物動態解析については最終解析、安全性については1回の中間解析を事前に計画した。

解析対象集団：有効性の解析はITT集団^＊3、薬物動態の解析はPP集団^＊4、安全性の解析はAPaT集団^＊5を対象として実施した。

有効性の統計手法：日本固有の統計解析計画書におけるORRの非劣性の基準はSynthesis Methodを用いて規定し、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群は、過去の試験におけるペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群と化学療法の治療効果の違いのうちの50%以上を保持する必要があると計画した。Synthesis Methodでは、過去の試験及び本試験から得られたデータを統合した。過去の試験としては、非小細胞肺癌患者を対象にペムブロリズマブ点滴静注製剤を投与した無作為化二重盲検試験であるKEYNOTE-189試験及びKEYNOTE-407試験の2つの試験（ペムブロリズマブ点滴静注製剤と化学療法併用と、プラセボと化学療法併用の有効性及び安全性を比較検討した試験）を含めた。ECOG PS（0、1）、組織型（扁平上皮癌、非扁平上皮癌）、PD-L1発現（TPS＜50％、≧50％）及び地域（東アジア、北米／西欧／オーストラリア／ニュージーランド又はその他の地域）を層別因子とした層別Miettinen and Nurminen法を用いて2つの投与群間でORRを比較した。層の例数で重み付けした層別Miettinen and Nurminen法によって算出したORRの差及びその95%信頼区間（CI）を示した。さらに、ORRの比に関する層別Cochran-Mantel-Haenszel法を用いて2つの投与群間でORRを比較した。
PFS及びOSの生存曲線はKaplan-Meier法を用いて推定した。PFS及びOSのハザード比及び95%CIは、ECOG PS（0、1）、組織型（扁平上皮癌、非扁平上皮癌）、PD-L1発現（TPS＜50％、≧50％）及び地域（東アジア、北米／西欧／オーストラリア／ニュージーランド又はその他の地域）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。DORはKaplan-Meier法による中央値と四分位点を用いて記述的に要約した。
また、日本人集団については、ITT集団と同様の統計手法により解析したが、層での調整は行わなかった。

薬物動態の解析：第Ⅰ相試験（MK-3475A-C18試験第1群、第2群及び第3群）及び第Ⅲ相試験（MK-3475A-D77試験）より得られたデータセットを用い、ペムブロリズマブ皮下投与時と静注時のデータを併合した母集団薬物動態モデルを更新し、ペムブロリズマブの薬物動態を評価した。国際共同試験の統計解析計画では、主要評価項目であるサイクル1のAUC_0-6wks及びサイクル3のC_troughについて、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群に対するキイジェクト®配合皮下注化学療法併用群の幾何平均比を算出した。これらの薬物動態パラメータの幾何平均比の非劣性マージンは0.8とした。非劣性の仮説検定及び幾何平均比のCIは、対数変換したAUC及びC_troughに対するWelchのt検定統計量（皮下投与及び静脈内投与における等分散性の仮定を置かない）に基づく。
また、日本人集団については、PP集団と同様の統計手法により解析したが、統計学的仮説検定は行わず、記述的に評価した。

免疫原性の解析：キイジェクト®配合皮下注投与後及びペムブロリズマブ点滴静注製剤投与後におけるADAの発現を解析して評価した。

多重性の調整：国際共同試験の統計解析計画における主要評価項目である薬物動態については、最初に片側0.02をサイクル1のAUC_0-6wks、片側0.03をサイクル3のC_troughに割り当てることにより、主要評価項目全体の第一種の過誤の確率を有意水準片側0.05に厳密に制御した。Maurer and Bretzのグラフィカルアプローチ［Maurer, W., et al 2011］を用いて、一方の仮説が棄却された場合に有意水準をもう一方の仮説に再配分した。
日本固有の統計解析計画における主要評価項目であるORRについては、検定に関する全体の第一種の過誤の確率を有意水準片側0.025に厳密に制御した。

＊1 日本固有の統計解析計画における検証的解析項目、国際共同試験の統計解析計画における副次評価項目
＊2 国際共同試験の統計解析計画における検証的解析項目、日本固有の統計解析計画における副次評価項目
＊3 無作為化された全ての患者
＊4 薬物動態評価のためのデータが十分に得られるよう規定した治験実施計画書の基準を満たした患者
＊5 無作為化され、治験薬を1回以上投与されたすべての患者

AUC：血清中濃度－時間曲線下面積、AUC_0-6wks：6週間を累積した血清中濃度－時間曲線下面積、C_trough：トラフ濃度、ADA：抗薬物抗体

シスプラチンの効能又は効果は以下のとおりです。
4. 効能又は効果（抜粋）
○‌シスプラチン通常療法
睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、食道癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、胃癌、小細胞肺癌、骨肉腫、胚細胞腫瘍（精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍）、悪性胸膜中皮腫、胆道癌、尿路上皮癌
以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法
悪性骨腫瘍、子宮体癌（術後化学療法、転移・再発時化学療法）、再発・難治性悪性リンパ腫、小児悪性固形腫瘍（横紋筋肉腫、神経芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、髄芽腫等）

カルボプラチンの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりです。
4. 効能又は効果
○頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、非小細胞肺癌、乳癌
○以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法
小児悪性固形腫瘍（神経芽腫・網膜芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫）
6. 用法及び用量（抜粋）
〈非小細胞肺癌〉
通常、成人にはカルボプラチンとして、1日1回300～400mg/m²（体表面積）を投与し、少なくとも4週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、年齢、疾患、症状により適宜増減する。

ペメトレキセドの効能又は効果は以下のとおりです。
4. 効能又は効果
○悪性胸膜中皮腫○切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌○扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法

nab-パクリタキセルの効能又は効果は以下のとおりです。
4. 効能又は効果
○乳癌○胃癌○非小細胞肺癌○治癒切除不能な膵癌

パクリタキセルの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりです。
4. 効能又は効果
○卵巣癌○非小細胞肺癌○乳癌○胃癌○子宮体癌○再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌○再発又は遠隔転移を有する食道癌○血管肉腫○進行又は再発の子宮頸癌○再発又は難治性の胚細胞腫瘍（精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍）
6. 用法及び用量（抜粋）
非小細胞肺癌にはA法を使用する。
A法：通常、成人にはパクリタキセルとして、1日1回210mg/m²（体表面積）を3時間かけて点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。

患者背景（ITT集団）

●患者背景

データカットオフ日：2024年7月12日

ORRは、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群で45.4％、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群で42.1％であり、ORRの比は1.08（95%CI: 0.85, 1.37）でした。
非劣性の検定において、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群は、過去の試験におけるペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群と化学療法の治療効果の違いのうちの50％以上を保持することが示されました（p=0.00051、Synthesis Method、有意水準［片側］α=0.025; 検証的解析結果）。
層別Miettinen and Nurminen法*を用いたORRの群間差は3.47（95％CI: -7.01, 13.69）でした。

＊ 層別因子：ECOG PS（0、1）、PD-L1発現（TPS＜50％、≧50％）、組織型（扁平上皮癌、非扁平上皮癌）及び地域（東アジア、北米/西欧、その他の地域）

●ORR

追跡期間中央値：8.6ヵ月（範囲：0.2, 16.4）
データカットオフ日：2024年7月12日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価
＊1 ECOG PS（0、1）、PD-L1発現（TPS＜50％、≧50％）、組織型（扁平上皮癌、非扁平上皮癌）及び地域（東アジア、北米／西欧／オーストラリア／ニュージーランド又はその他の地域）を層別因子とした共通ORR比のMantel-Haenszel推定値に基づく
＊2 Synthesis Method、有意水準［片側］α=0.025（検証的解析結果）

サイクル1：AUC_0-6wksの幾何平均値は、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群で1,633.24μg·day/mL、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群1,437.58μg·day/mLであり、幾何平均比は1.14（96％CI: 1.06, 1.22）、p<0.00001で、事前に規定した非劣性基準を満たしました（非劣性マージン0.8、有意水準［片側］α=0.02）。

●キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群とペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群のペムブロリズマブのサイクル1のモデルに基づくAUC_0-6wks

データカットオフ日：2024年7月12日
＊1 評価可能なPKデータを有する患者数
＊2 有意水準（片側）α=0.02（検証的解析結果）
キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群のペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群に対するAUC_0–wksの幾何平均比を算出し、非劣性マージン0.8を用いて評価した。非劣性の仮説検定及び幾何平均比のCIは、対数変換したAUC及びC_troughに対するWelchのt検定統計量（皮下投与及び静脈内投与における等分散性の仮定を置かない）に基づく。

サイクル3（定常状態）：C_troughの幾何平均値は、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群で39.23μg/mL、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群で23.49μg/mLであり、幾何平均比は1.67（94％CI: 1.52, 1.84）、p<0.00001で、事前に規定した非劣性基準を満たしました（非劣性マージン0.8、有意水準［片側］α=0.03）。

●キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群とペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群のペムブロリズマブのサイクル3（定常状態）のモデルに基づくC_trough

データカットオフ日：2024年7月12日
＊1 評価可能なPKデータを有する患者数
＊2 有意水準（片側）α=0.03（検証的解析結果）
キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群のペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群に対するC_troughの幾何平均比を算出し、非劣性マージン0.8を用いて評価した。非劣性の仮説検定及び幾何平均比のCIは、対数変換したAUC及びC_troughに対するWelchのt検定統計量（皮下投与及び静脈内投与における等分散性の仮定を置かない）に基づく

AUC_0-6wks：6週間を累積した血清中濃度－時間曲線下面積、C_trough：トラフ濃度

ペムブロリズマブのADA検体を採取した患者349例中、判定可能例は325例でした。

●キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群とペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群におけるペムブロリズマブのADA発現例と中和抗体陽性率

データカットオフ日：2024年7月12日

ベラヒアルロニダーゼ　アルファのADA検体を採取した患者218例中、判定可能例は194例でした。

●ベラヒアルロニダーゼ　アルファのADA発現例

データカットオフ日：2024年7月12日

なお、ADA陽性を示した全ての患者ではベラヒアルロニダーゼ　アルファの血漿中濃度が検出されませんでした。
また、中和能の評価は実施されませんでした。

※ 治験実施計画書上の評価項目には設定されていないが、検体採取及び測定が実施され、承認時評価資料として評価を受けた情報であり、電子添文「15.1 臨床使用に基づく情報」に記載されているため掲載した。

ADA：抗薬物抗体

※副次評価項目は有害事象及び有害事象による治験薬の投与中止

●キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群（251例）

●ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群（126例）

MedDRA/J v27.0
データカットオフ日：2024年7月12日

●主な副作用（いずれかの投与群で発現率≧5％）

MedDRA/J v27.0、GradeはCTCAE v5.0
データカットオフ日：2024年7月12日

免疫関連など特に注目すべき有害事象は、キイジェクト®配合皮下注化学療法併用群で78例（31.1％）、ペムブロリズマブ点滴静注製剤化学療法併用群で33例（26.2％）に認められました。

●免疫関連など特に注目すべき有害事象（いずれかの投与群で発現率＞0％）

MedDRA/J v27.0、GradeはCTCAE v5.0
データカットオフ日：2024年7月12日

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