海外第Ⅲ相試験（STELLAR試験）

海外第Ⅲ相試験（STELLAR試験）

承認時評価資料：海外第Ⅲ相試験（003試験）
Hoeper MM et al. N Engl J Med. 2023; 388（16）: 1478-1490.
COI：Acceleron Pharma（現MSD）より研究助成を受けている。著者にMSD及びAcceleron Pharma（現MSD）に所属する者を含む。

• 試験概要
• 試験デザイン
• 患者背景
• 有効性（主要評価項目：24週時の6分間歩行距離のベースラインからの変化量）
• 有効性（副次評価項目：死亡又は最初の臨床的悪化の発現までの期間）
• 有効性（副次評価項目：24週時のPVRのベースラインからの変化量）
• 有効性（探索的評価項目：24週時のmPAPのベースラインからの変化量）
• 有効性（副次評価項目：24週時のWHO機能分類がベースラインから改善した患者割合）
• 安全性

試験概要

＊副次評価項目は以下の順で検定を実施した。
①24週時の複合項目がベースラインから改善（6分間歩行距離が30m以上延長、NT-proBNPが30％以上低下又はNT-proBNP 300pg/mL未満を維持/達成、かつWHO機能分類が改善又はWHO機能分類Ⅱ度の維持）した患者割合、②24週時のPVRのベースラインからの変化量、③24週時のNT-proBNPのベースラインからの変化量、④24週時のWHO機能分類がベースラインから改善した患者割合（検証的評価項目）、⑤死亡又は最初の臨床的悪化の発現までの期間、⑥24週時の低リスクスコア（簡易版French Risk Scoreによる）がベースラインと比較して維持又は達成した患者割合、⑦24週時のPAH-SYMPACT®質問票：身体的影響ドメインスコアのベースラインからの変化量、⑧24週時のPAH-SYMPACT®質問票：心肺症状ドメインスコアのベースラインからの変化量、⑨24週時のPAH-SYMPACT®質問票：認知的/感情的影響ドメインスコアのベースラインからの変化量
逐次検定手順は⑨24週時のPAH-SYMPACT®質問票：認知的/感情的影響ドメインスコアのベースラインからの変化量で終了した。

試験デザイン

†いずれの投与期でも、用量調整ガイドラインに基づきエアウィン®の用量を増減する。
‡24週時の治験薬投与前までを主要投与期のデータとして扱った。
§延長投与期は、無作為化された最後の患者が主要投与期を完了するまで継続する。
¶有効性の主要な解析は、無作為化された最後の患者が主要投与期を完了後に実施する。

患者背景

割合は四捨五入により合計が100にならない場合がある
a：（無作為化の日付-PAHの診断日）/365.25により算出した
b：修復術施行後1年以上経過した単純性の先天性体循環-肺動脈シャントを伴うPAH

主要評価項目：24週時の6分間歩行距離のベースラインからの変化量（検証的解析結果）

24週時の6分間歩行距離のベースラインからの変化量（推定中央値）は、エアウィン®群が34.4m、プラセボ群が1.0mでした。ベースラインからの変化量における群間差の中央値^aは40.8mで、エアウィン®群で有意に改善しました（p<0.001、aligned rank stratified Wilcoxon test^b、検証的解析結果）。

a：Hodges-Lehmann法による位置パラメータのシフトによる群間差の中央値
b：ベースラインのWHO機能分類（Ⅱ度vs.Ⅲ度）及びPAHのバックグラウンド治療（単剤又は2剤vs.3剤）で層別化したaligned rank stratified Wilcoxon test
死亡した患者の24週時の6分間歩行距離のベースラインからの変化量は、最低ランクである-2000mとした。非致死的な臨床的悪化のイベントによりデータが欠落している患者の24週時の6分間歩行距離のベースラインからの変化量は、次に低いランクである-1000mで補完した。

副次評価項目：死亡または最初の臨床的悪化の発現までの期間

死亡または最初の臨床的悪化のイベント発現のリスク

死亡又は最初の臨床的悪化のイベント発現のリスクは、プラセボ群と比較してエアウィン®群で84％低下し、有意差が認められました［ハザード比（95％CI）：0.163（0.076, 0.347）、p＜0.001、Cox比例ハザードモデル^a ］。

a：投与群を共変量とし、ベースラインのWHO機能分類（Ⅱ度vs.Ⅲ度）及びPAHのバックグラウンド治療（単剤又は2剤vs.3剤）で層別化したCox比例ハザードモデルにより算出した。
b：ベースラインのWHO機能分類（Ⅱ度vs.Ⅲ度）及びPAHのバックグラウンド治療（単剤又は2剤vs.3剤）で層別化したlog-rank検定により算出した。

【臨床的悪化の定義】
〇悪化に伴う肺及び／又は心臓移植のためのリスト登録
〇既承認のPAH治療薬によるレスキュー治療を開始する必要性、又はプロスタサイクリン注射剤を10%以上増量する必要性
〇心房中隔欠損作成術の必要性
〇PAHの悪化による入院（24時間以上）
〇PAHの悪化：PAHの悪化は以下の両方の事象により定義される
　　　　　　　－WHO機能分類の悪化
　　　　　　　－4時間以上かつ1週間以内の間隔で測定した2回のテストで確認した15％以上の6分間歩行距離の減少

副次評価項目：24週時のPVRのベースラインからの変化量

24週時のPVRのベースラインからの変化量（推定中央値）は、エアウィン®群が-165.1dynes・sec/cm⁵、プラセボ群が32.8dynes・sec/cm⁵でした。ベースラインからの変化量における群間差の中央値^aは-234.6dynes・sec/cm⁵で、エアウィン®群で有意に改善しました（p<0.001、aligned rank stratified Wilcoxon test^b）。

a：Hodges-Lehmann法による位置パラメータのシフトによる群間差の中央値
b：ベースラインのWHO機能分類（Ⅱ度vs.Ⅲ度）及びPAHのバックグラウンド治療（単剤又は2剤vs.3剤）で層別化したaligned rank stratified Wilcoxon test
死亡した患者の24週時のPVRのベースラインからの変化量は、最低ランクである20000とした。非致死的な臨床的悪化のイベントによりデータが欠落している患者の24週時のPVRのベースラインからの変化量は、次に低いランクである15000で補完した。

探索的評価項目：24週時のmPAPのベースラインからの変化量

24週時のmPAPのベースラインからの変化量における群間差（LS平均値の差）は－13.9mmHgでした。

ベースラインのWHO機能分類（Ⅱ度vs.Ⅲ度）、PAHのバックグラウンド治療（単剤又は2剤vs.3剤）及びmPAPを共変量としてANCOVAで解析した。

副次評価項目：24週時のWHO機能分類がベースラインから改善した患者割合（検証的解析結果）

24週時のWHO機能分類がベースラインから改善した患者割合は、エアウィン®群29.4％（48/163例）、プラセボ群13.8％（22/159例）で、エアウィン®群で有意に改善しました（p<0.001、層別Cochran-Mantel-Haenszel法^a、検証的解析結果）

a：バックグラウンド治療（単剤又は2剤vs.3剤）及びベースライン時のWHO機能分類（Ⅱ度vs.Ⅲ度）で層別化したCochran-Mantel-Haenszel法
b：COVID-19のためデータが欠落した1名を解析から除外した

安全性

主な副作用の発現割合（主要投与期＋延長投与期）

主要投与期及び延長投与期（データカットオフ：2022年12月6日）の副作用の発現割合は、エアウィン®群50.9%（83/163例）、プラセボ群28.1%（45/160例）でした。

重篤な副作用、投与中止に至った副作用、死亡に至った副作用（主要投与期＋延長投与期）

• 重篤な副作用は、エアウィン®群で3例（転倒、喀血、サルコイドーシス、各1例）、プラセボ群で2例（食道カンジダ症及び好中球減少症1例、蕁麻疹1例）が認められました。
• 治験薬の投与中止に至った副作用は、エアウィン®群で3例（喀血1例、鼻出血及び毛細血管拡張症1例、サルコイドーシス1例）が認められました。プラセボ群では認められませんでした。
• 死亡に至った副作用はいずれの群でも認められませんでした。