KEYNOTE-716試験（Adju.,Stage Ⅱ）
本剤の電子添文に掲載された臨床試験の成績には、一部承認外の用法及び用量が含まれます。そのため、国内で承認されている用法及び用量と異なるデータを紹介しています。
悪性黒色腫：国際共同臨床試験成績：国際共同第Ⅲ相試験＜KEYNOTE-716試験＞
電子添文改訂時評価資料: 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-716試験）
Luke JJ et al. Lancet 2022; 399: 1718-1729
Luke JJ et al. Lancet 2022; 399: 1718-1729 Supplementary appendix
KEYNOTE-716試験はMSD社の資金提供により行われた。本試験は学術機関に所属の著者ら及びMSD社社員によりデザインされた。Jason J LukeはMSD社から研究助成金及び顧問料を受領している。その他の著者に、研究助成金等を受領している者が含まれる。Ke Chen、Scott J Diede、Sama Ahsan、Nageatte IbrahimはMSD社の社員であり、MSD社株式を保有している。
試験概要
【目的】
完全切除後のⅡB期*1又はⅡC期*1の悪性黒色腫患者における術後補助療法としてのキイトルーダ®の有効性及び安全性をプラセボと比較検討する。
【デザイン】
国際共同無作為化二重盲検第Ⅲ相試験［優越性試験］［第1回中間解析結果（データカットオフ日: 2020年12月4日）及び第2回中間解析結果（データカットオフ日: 2021年6月21日）］
【対象】
完全切除後のⅡB期又はⅡC期の12歳以上の悪性黒色腫患者976例（日本人3例を含む）
【方法】
パート1：キイトルーダ®群（18歳以上の患者に対しては200mgを3週間間隔［Q3W］で点滴静注、12歳以上18歳未満の患者※に対しては2mg/kg［最大200mg］をQ3Wで点滴静注）又はプラセボ群（生理食塩液をQ3Wで点滴静注）に1:1の割合で無作為割り付けし、再発又は許容できない有害事象が認められるまで最大17サイクル投与した。画像診断を、無作為割り付けから1年間は6ヵ月毎、2年目から4年目は6ヵ月毎、5年目は1回又は臨床的に必要な場合に実施した。
パート2：プラセボ群は疾患再発後にクロスオーバーを許容し、疾患進行又は再発まで最大17サイクル（局所/遠隔再発後に外科的切除した場合）又は35サイクル（切除不能である場合）のキイトルーダ®＊2投与を可能とした。キイトルーダ®群は、最終投与から6ヵ月を超えて再発した場合、再投与として最大17サイクル（局所/遠隔再発後に外科的切除した場合）又は35サイクル（切除不能である場合）のキイトルーダ®＊2投与を可能とした。投与中は画像診断を12週間毎に実施した。
【評価項目】
主要評価項目：無再発生存期間（recurrence-free survival; RFS）※
副次評価項目：無遠隔転移生存期間（distant metastasis-free survival; DMFS）及び全生存期間（overall survival; OS）、安全性
探索的評価項目：健康関連QOLに関する患者報告アウトカム（patient reported outcome; PRO）等
※第1回中間解析は検証的解析項目
【判定基準】
再発はCT又はMRIによる画像検査により評価した。健康関連QOLに関するPROはEORTC QLQ-C30、EuroQoL-5D-5Lにより評価した。
【解析計画】
解析対象集団:有効性はITT集団＊3、安全性はAPaT集団＊4を対象として解析を行った。健康関連QOLに関するPROはFAS集団＊5を対象として解析を行った。
有効性評価の統計手法: RFS及びOSはKaplan-Meier法を用いて生存曲線を推定し、DMFSはCumurative Incidence Curve法を用いて遠隔転移までの期間の曲線を推定した。RFS、DMFS及びOSの群間比較は層別ログランク検定を用いて評価し、投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルを用いて、ハザード比及びその95%信頼区間（CI）を算出した。層別ログランク検定及び層別Cox比例ハザードモデルの層別因子には、無作為割り付けに用いた層別因子［小児患者（12歳以上18歳未満）の1つの層、成人患者（18歳以上）のT分類の腫瘍の厚さ及び潰瘍形成（T3b、T4a、T4b）に基づく3つの層］を用いた。また、T分類（T3b、T4a、T4b）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、性別（男性、女性）、人種（白人、白人以外）、ECOG PS（0、1）、地域（アメリカ、アメリカ以外）についてのRFSの部分集団解析を実施した。
多重性の調整: 本試験では有効性の5回の中間解析と最終解析を事前に計画し、RFSは1回の中間解析及び最終解析、DMFSは1回の中間解析及び最終解析、OSは1回の中間解析及び最終解析を実施することとした。RFS、DMFS及びOSの有意水準が片側2.5%となるように厳密に制御し、これらの多重性の調整には、Maurer & Bretzのgraphical approachを用いた。本試験では3つの仮説（H1：キイトルーダ®群のRFSがプラセボ群を上回る、H2：キイトルーダ®群のDMFSがプラセボ群を上回る、H3：キイトルーダ®群のOSがプラセボ群を上回る）を設定した。まず、RFSの仮説に有意水準片側2.5%を配分し、RFSの比較が統計学的に有意であった場合は有意水準片側2.5%をDMFSに再配分する。DMFSの比較が統計学的に有意であった場合は有意水準片側2.5%をOSに再配分することとした。中間解析及び最終解析における有意水準の配分にはα消費関数を用いる。
患者報告アウトカム（PRO）評価: ベースライン、治験薬投与の1年目、2年目は12週間毎、3年目は6ヵ月毎、投与中止日及び最終投与から30日目の安全性評価の来院時に、EORTC QLQ-C30（対象は18歳以上の患者）、EQ-5D-5L（対象は全患者）の質問票を用いてPROを評価した。
※本邦ではキイトルーダ®は小児に対して承認されていません
＊1 AJCCガイドライン第8版に基づく
＊2 キイトルーダ®は、18歳以上の患者に対しては200mg、12歳以上18歳未満の患者に対しては2mg/kg（最大200mg）をQ3Wで点滴静注
＊3 ITT（intention to treat）集団: 無作為化されたすべての患者
＊4 APaT（all patients as treated）集団: 無作為化され治験薬を1回以上投与されたすべての患者
＊5 FAS（full analysis set）集団：治験薬が1回以上投与され、かつ、1つ以上のPRO評価を実施した患者
6. 用法及び用量（抜粋）
〈悪性黒色腫〉
通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
患者背景（ITT集団）
※患者背景、有効性及び安全性についてはパート1のデータをご紹介します。
＊1 本邦ではキイトルーダ®は小児に対して承認されていない
＊2 「該当なし」は小児に対してKarnofsky Performance Status（KPS）で評価された2例である
主要評価項目 無再発生存期間：RFS
- 第1回中間解析（追跡期間中央値: キイトルーダ®群14.4ヵ月、プラセボ群14.2ヵ月）において、プラセボ群に対するキイトルーダ®群のRFSのハザード比は0.65（95%CI: 0.46, 0.92）であり、RFSを有意に延長しました（p=0.00658、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.0101、検証的解析結果）。
- RFS中央値は、キイトルーダ®群で未到達（95%CI: 22.6, -）、プラセボ群で未到達（95%CI: -, -）でした。
無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、T分類の腫瘍の厚さ及び潰瘍形成（T3b、T4a、T4b）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく
＊3 T分類の腫瘍の厚さ及び潰瘍形成（T3b、T4a、T4b）を層別因子とした層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.0101（検証的解析結果）
（追跡期間中央値: キイトルーダ®群14.4ヵ月［範囲: 1.5, 26.4］、プラセボ群14.2ヵ月［範囲: 1.0, 26.2］、データカットオフ日: 2020年12月4日）
主要評価項目 無再発生存期間：RFS
- 第2回中間解析（追跡期間中央値: キイトルーダ®群20.8ヵ月、プラセボ群20.5ヵ月）において、プラセボ群に対するキイトルーダ®群のRFSのハザード比は0.61（95%CI: 0.45, 0.82）でした（名目p=0.00046、層別ログランク検定［片側］）。
- RFS中央値は、キイトルーダ®群で未到達（95%CI: -, -）、プラセボ群で未到達（95%CI: 29.9, -）でした。
無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
*1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
*2 投与群を共変量とし、T分類の腫瘍の厚さ及び潰瘍形成（T3b、T4a、T4b）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく
*3 名目p値。T分類の腫瘍の厚さ及び潰瘍形成（T3b、T4a、T4b）を層別因子とした層別ログランク検定［片側］
（追跡期間中央値：キイトルーダ®群20.8ヵ月［範囲: 8.0, 32.6］、プラセボ群20.5ヵ月［範囲: 4.6, 32.7］、データカットオフ日：2021年6月21日）
サブグループ解析 部分集団因子別の無再発生存期間：RFS
無再発生存期間（RFS）のハザード比のフォレストプロット（ITT集団）
※患者数がITT集団の10%未満のサブグループは表示していない
*全例：投与群を共変量とし、T分類の腫瘍の厚さ及び潰瘍形成（T3b、T4a、T4b）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく、全例以外: 投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
（追跡期間中央値：キイトルーダ®群20.8ヵ月［範囲: 8.0, 32.6］、プラセボ群20.5ヵ月［範囲: 4.6, 32.7］、データカットオフ日：2021年6月21日）
安全性
キイトルーダ®群
- 副作用は400/483例（82.8%）に認められ、主な副作用（発現率10%以上）はそう痒症117例（24.2%）、疲労102例（21.1%）、下痢90例（18.6%）、関節痛78例（16.1%）、発疹76例（15.7%）、甲状腺機能低下症75例（15.5%）でした。
- 重篤な副作用は46例（9.5%）に認められ、2例以上にみられた重篤な副作用は副腎機能不全、大腸炎各4例（0.8%）、自己免疫性肝炎3例（0.6%）、急性腎障害、自己免疫性大腸炎、自己免疫性腎炎、下痢、下垂体炎、下垂体機能低下症、免疫性肺疾患、重症筋無力症、筋炎、1型糖尿病各2例（0.4%）でした。
- 副作用による投与中止は79例（16.4%）に認められ、2例以上にみられた投与中止に至った副作用は自己免疫性肝炎6例（1.2%）、大腸炎5例（1.0%）、関節痛4例（0.8%）、副腎機能不全、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、発疹各3例（0.6%）、下垂体炎、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、下痢、肝炎、肝毒性、関節炎、筋炎、多発性関節炎、自己免疫性腎炎、肺サルコイドーシス各2例（0.4%）でした。
- 副作用による死亡は認められませんでした。
プラセボ群
- 副作用は308/486例（63.4%）に認められ、主な副作用（発現率10%以上）は疲労88例（18.1%）、下痢54例（11.1%）、そう痒症51例（10.5%）でした。
- 重篤な副作用は9例（1.9%）に認められ、その内訳は自己免疫性肝炎、下痢、自己免疫性心筋炎、心不全、顔面麻痺、注入に伴う反応、注入部位蕁麻疹、神経痛性筋萎縮症、発熱各1例（0.2%）でした。
- 副作用による投与中止は12例（2.5%）に認められ、2例以上にみられた投与中止に至った副作用は下痢、自己免疫性肝炎各2例（0.4%）でした。
- 副作用による死亡は認められませんでした。
主な副作用（いずれかの投与群で発現率5%以上）（APaT集団）
MedDRA/J v24.0、GradeはCTCAE v4.03
（追跡期間中央値：キイトルーダ®群20.8ヵ月［範囲: 8.0, 32.6］、プラセボ群20.5ヵ月［範囲: 4.6, 32.7］、データカットオフ日：2021年6月21日）