202試験：第Ⅰ相パート
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国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験
（202試験：第Ⅰ相パート）
（承認時評価資料）Ikeda M et al. Clin Cancer Res 2016; 22: 1385-1394
本試験はエーザイ株式会社の支援を受けて実施されました。
試験概要
| 【目的】 | Child-Pughスコア5～6及び7～8の切除不能な進行肝細胞癌患者を対象に、レンバチニブの最大耐用量（MTD）を決定するとともに、安全性、薬物動態及び抗腫瘍効果を評価すること。 |
| 【試験デザイン】 | 多施設共同用量漸増非盲検試験 |
| 【対象】 | 標準治療又は他の適切な治療法がないChild-Pugh分類A（スコア5～6：CP-A）及びB（7～8：CP-B）の切除不能な進行肝細胞癌患者20例 |
| 【方法】 | レンバチニブは、以下の開始用量で1日1回経口投与した。 • CP-Aでは最初の6例に12mgを投与し、忍容性[用量制限毒性（DLT）発現が1例以下]が認められた場合、16mg、20mgと6例ずつ漸増することとした。 • CP-Bでは、CP-Aで忍容性が確認された最小用量である12mgを投与し、忍容性が認められない場合、8mgに減量して投与することとした。 • 4週間を1サイクルとして病勢進行、忍容できない毒性の発現、同意撤回、患者の希望、又は試験終了まで投与を継続した。 • 腫瘍評価は、主治医判定によりRECIST 1.1に基づいて行った。 |
| 【評価項目】 | 主要評価項目：DLTに基づくMTD（CP-A、Bともに6例中、DLT発現が0又は1例であった最高用量）、安全性 副次評価項目：奏効率、病勢コントロール率、無増悪期間（TTP）、薬物動態、標的病変径和の最大変化率など |
| 【解析計画】 | 最良総合効果は、各グループについて投与量ごと及び全体で例数及び割合を算出した。 DLTは、各グループについて投与量ごと及び全体で、DLT発現例数及び発現率を算出した。なお、第1サイクルにおける服薬率が75%未満の被験者、第1サイクル29日目までの忍容性が確認できずに治験を中止した被験者については、解析対象から除外したが、いずれの場合もDLT発現例数は解析対象とすることとした。 |
4. 効能又は効果 6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈レンビマカプセル4mg〉切除不能な肝細胞癌
通常、成人には体重にあわせてレンバチニブとして体重60kg以上の場合は12mg、体重60kg未満の場合は8mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
患者背景
安全性（主要評価項目）
用量制限毒性
CP-Aでは、12mg群で6例中1例（発熱及び嘔吐により服薬回数が規定投与回数の75%未満）、16mg群で3例中2例（肝機能障害及び肝性脳症、蛋白尿）に用量制限毒性（DLT）が認められ、最大耐用量（MTD）は12mgでした。またCP-Bでは、12mg群で5例中2例（肝性脳症、AST増加、高ビリルビン血症及びクレアチニン増加により服薬回数が規定投与回数の75%未満）にDLTが認められ、MTDは8mgでした。
副作用
副作用は安全性解析対象集団である20例全例に認められ、このうちGrade3 以上の副作用は17例（85.0%）に認められました。主な副作用は、高血圧15例（75.0%）、下痢、疲労、食欲減退各14例（70.0%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群13例（65.0%）、悪心10例（50.0%）、高ビリルビン血症及び血中甲状腺刺激ホルモン増加各9例（45.0%）、発声障害8例（40.0%）等でした。
重篤な副作用は5例（25.0%）に認められ、主なものは肝性脳症2例（10.0%）等でした。投与中止に至った副作用は2例（10.0%）に認められ、肝機能異常及び肝性脳症、高ビリルビン血症各1例（5.0%）でした。
なお、治療関連死は報告されませんでした。
主な副作用 （全体において発現率25％以上、安全性解析対象集団）
有効性（副次評価項目）
奏効率、病勢コントロール率
RECIST 1.1を用いた主治医判定による奏効率は全体で15.0%、CP-Bで9.1%でした。病勢コントロール率は全体で65.0%、CP-Bで63.6%でした。
標的病変径和のベースラインからの最大変化率は以下のとおりであり、20例中14例（70%）で腫瘍縮小が認められました。
主治医判定による奏効率、病勢コントロール率（RECIST 1.1）
無増悪期間（TTP）
無増悪期間中央値（95%信頼区間）は、CP-Aで5.4ヵ月（1.10～7.50）、CP-Bで3.6ヵ月（1.00～9.20）でした。
4. 効能又は効果 6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈レンビマカプセル4mg〉切除不能な肝細胞癌
通常、成人には体重にあわせてレンバチニブとして体重60kg以上の場合は12mg、体重60kg未満の場合は8mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。