KEYNOTE-483試験

KEYNOTE-483試験

承認時評価資料：海外第Ⅱ/Ⅲ相試験（KEYNOTE-483試験）
Chu Q et al. Lancet 2023; 402: 2295-2306
本試験はMSD社の資金提供により行われた。著者にMSD社より顧問料などを受領している者が含まれる。また、著者にMSD社の社員が含まれる。

※  本試験は開始時点では第Ⅱ相試験として計画され、キイトルーダ®＋化学療法群、化学療法群、キイトルーダ®単独群に無作為に割り付けたが、中間解析でキイトルーダ®単独群における病勢コントロール率が他群と比較して低かったことから、キイトルーダ®単独群への登録を中止し 、キイトルーダ®＋化学療法群、化学療法群を比較する第Ⅲ相試験として継続されました。

試験概要

【目的】

化学療法歴のない切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫患者における、キイトルーダ®＋化学療法群と化学療法群の有効性及び安全性を比較検討する。

【デザイン】

海外無作為化非盲検第Ⅱ/Ⅲ相試験 ［優越性試験］
［中間解析（データカットオフ日：2021年7月30日）］
［最終解析（データカットオフ日：2022年9月16日）］

【対象】

化学療法歴のない切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫患者480例^＊1

【方法】

キイトルーダ®＋化学療法群［キイトルーダ®200mg＋シスプラチン75mg/m²（又はカルボプラチン^＊2AUC5又は6mg・min/mL相当量）＋ペメトレキセド500mg/m²を3週間間隔で点滴静注］、化学療法群［シスプラチン75mg/m²（又はカルボプラチン^＊2AUC5又は6mg・min/mL相当量）＋ペメトレキセド500mg/m²を3週間間隔で点滴静注］に1：1の割合で無作為に割り付けた。最初の18週は、6週間ごと、その後は12週間ごとに画像診断により評価した。疾患進行又は再発、許容できない毒性発現等による投与中止、又は投与完了まで投与を継続した。キイトルーダ®の投与は最大で35サイクルまで、シスプラチン、カルボプラチン及びペメトレキセドの投与は最大で6サイクルまでとした。

【評価項目】

主要評価項目：全生存期間（overall survival; OS）^＃
副次評価項目：無増悪生存期間（progression free survival; PFS）^＃、奏効率（objective response rate; ORR）^＃、健康関連QOLのベースラインから最初に10ポイント以上悪化するまでの期間（time to true deterioration; TTD）（QOLの項目：咳嗽、胸痛、呼吸困難、全般的な健康状態／QOLスコア、身体機能スコア）、安全性
＃ 検証的解析項目

【判定基準】

PFS及びORRは、BICR^＊3がmRECIST^＊4に基づき評価した。健康関連QOLに関するPRO^＊5はEORTC QLQ-LC13（咳嗽、胸痛）、EORTC QLQ-C30（呼吸困難、全般的な健康状態／QOLスコア、身体機能スコア）を用いて評価した。

【解析計画】

解析対象集団：有効性は第Ⅲ相パート ITT集団^＊6、健康関連QOLはPRO FAS集団^＊7、安全性はAPaT集団^＊8を解析対象とした。
第Ⅱ相及び第Ⅲ相に組み入れられた患者数

有効性解析の統計手法：OS及びPFSはKaplan-Meier法を用いて生存曲線を推定し、層別ログランク検定を用いて群間を比較した。OS及びPFSは投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデル（タイデータにはEfron法で対応する）を用いてハザード比及び95%信頼区間（CI）を算出した。ORRの群間比較は各層の症例数に基づき重み付けした層別Miettinen and Nurminen法を用いて評価し、ORRの差及びその95%CIを算出した。また、ORRの点推定値及びその95%CIはClopper-Pearson法（二項分布による正確法）を用いて算出した。OS、PFS及びORRのサブグループ解析を、層別因子［組織型（上皮様、非上皮様）］及び地域（EU、EU以外）、ECOG PS（0、1）、初回化学療法（シスプラチン、カルボプラチン）、PD-L1 CPS^＊9発現状況（陽性、陰性）、年齢（65歳未満、65歳以上）（65歳未満、65-74歳、75-84歳、85歳以上）、性別（男性、女性）、人種（白人、その他）、喫煙歴（現喫煙者/喫煙歴あり、喫煙歴なし）について、OS及びPFSは非層別Cox比例ハザードモデル、ORRは非層別Miettinen and Nurminen法を用いて実施した。

健康関連QOLのTTDの統計手法：悪性胸膜中皮腫の一般的な症状［咳嗽、胸痛（EORTC QLQ-LC13 項目1、10）、呼吸困難（EORTC QLQ-C30 項目8）］及び全般的な健康状態／QOLスコア、身体機能スコア（EORTC QLQ-C30項目29、30、1-5）について、ベースラインから最初に10ポイント以上悪化が確認されるまでの期間をKaplan-Meier法を用いて推定し、層別ログランク検定を用いて群間を比較した。投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデル（タイデータにはEfron法で対応する）によりハザード比及び95%CIを算出した。

多重性の調整：本試験は1回の中間解析及び最終解析を事前に計画し、中間解析ではOS、PFS及びORR、最終解析ではOS及びPFSを解析した。多重性については、Maurer and Bretzによるグラフィカルアプローチを用いて試験全体の有意水準を片側2.5%として厳密に制御した。中間解析及び最終解析のいずれかの時点でOSの仮説が棄却された場合に、PFSを検定することとした。PFSではLan-DeMetsによるO’Brien-Fleming型の境界値を用いて、第1種の過誤の確率を制御した。また、OSの仮説が棄却された場合は、ORRはα=0.0075（片側）にて中間解析時点のデータを用いて検定することとした。PFSの仮説が棄却された場合、有意水準をORRに再配分し、ORRの仮説が棄却された場合、有意水準をPFSに再配分した。

＊1 第Ⅱ相パートのキイトルーダ®＋化学療法群19例、化学療法群21例を含む
＊2 シスプラチンが禁忌であった場合、カルボプラチンの投与を可能とし、シスプラチンに対する忍容性がないと判断された場合、カルボプラチンに変更可能とした　
＊3 BICR（blinded independent central review）：盲検下独立判定委員会　
＊4 mRECIST（modified RECIST 1.1 for mesothelioma）：悪性胸膜中皮腫患者向けに改編したRECISTガイドライン1.1版の改訂版　
＊5 PRO（patient-reported outcome）：患者報告アウトカム　
＊6 ITT（intention-to-treat）集団：無作為化したすべての患者　
＊7 PRO FAS（PRO full analysis set）集団：第Ⅲ相パートで無作為化したすべての患者のうち、治験薬を1回以上投与され、かつ、PROの評価を1回以上実施した患者　
＊8 APaT（all participants as treated）集団：第Ⅱ相パート及び第Ⅲ相パートで治験薬を1回以上投与されたすべての患者　
＊9 CPS（combined positive score）：PD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球及びマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値

患者背景

■患者背景（第Ⅲ相パート ITT集団）

■プラチナ製剤投与状況（第Ⅲ相パート ITT集団）

＊ペメトレキセドを含む治験薬を一度も投与しなかった

■投与状況（APaT集団*）

＊ 第Ⅱ相パート及び第Ⅲ相パートで治験薬を1回以上投与されたすべての患者
データカットオフ日：2022年9月16日

主要評価項目　 全生存期間（OS）

全生存期間（OS）（第Ⅲ相パート ITT集団）（検証的解析結果*）

＊p=0.0162

• 最終解析時点で、キイトルーダ®＋化学療法群は化学療法群に対してOSを有意に延長し、ハザード比は0.79（95%CI： 0.64, 0.98）でした（p=0.0162、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.0204; 検証的解析結果）。OS中央値はキイトルーダ®＋化学療法群で17.3ヵ月（95%CI：14.4, 21.3）、化学療法群で16.1ヵ月（95%CI： 13.1, 18.2）でした。

＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量、組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とし、タイデータにはEfron法を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づく
＊3 組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とした層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.0204
データカットオフ日：2022年9月16日

＊ 全集団は投与群を共変量とし、組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル、部分集団は投与群を共変量とした非層別Cox比例ハザードモデルに基づく
データカットオフ日：2022年9月16日

＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、タイデータにはEfron法を用いた非層別Cox比例ハザードモデルに基づく
データカットオフ日：2022年9月16日

副次評価項目　無増悪生存期間（PFS）

＊p=0.0194

• 最終解析時点で、キイトルーダ®＋化学療法群は化学療法群に対してPFSを有意に延長し、ハザード比は0.80（95%CI：0.65, 0.99）でした（p=0.0194、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.0227； 検証的解析結果）。PFS中央値はキイトルーダ®＋化学療法群で7.1ヵ月（95%CI： 6.9, 8.1）、化学療法群で7.1ヵ月（95%CI： 6.8, 7.7）でした。

mRECISTに基づくBICRによる評価
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量、組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とし、タイデータにはEfron法を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づく
＊3 組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とした層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.0227
データカットオフ日：2022年9月16日

mRECISTに基づくBICRによる評価
＊ 全集団は投与群を共変量とし、組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル、部分集団は投与群を共変量とした非層別Cox比例ハザードモデルに基づく
データカットオフ日：2022年9月16日

mRECISTに基づくBICRによる評価
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、タイデータにはEfron法を用いた非層別Cox比例ハザードモデルに基づく
データカットオフ日：2022年9月16日

副次評価項目　奏効率（ORR）

奏効率（ORR）（第Ⅲ相パート ITT集団）（検証的解析結果*）

＊p＜ 0.00001

• 中間解析時点で、ORRはキイトルーダ®＋化学療法群で52.3%（95%CI：45.5, 59.0）、化学療法群で28.9%（95%CI：23.0, 35.4）であり、キイトルーダ®＋化学療法群は化学療法群に対してORRを有意に改善しました（群間差：23.5%、95%CI：14.6, 32.0、p＜0.00001、層別Miettinen and Nurminen法［片側］、有意水準α=0.0075； 検証的解析結果）。

mRECISTに基づくBICRによる評価
＊1 二項分布による正確法に基づく
＊2 組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とした層別Miettinen and Nurminen法に基づく
＊3 組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とした層別Miettinen and Nurminen法［片側］、有意水準α=0.0075
データカットオフ日：2021年7月30日

• 最終解析時点でのORRは、キイトルーダ®＋化学療法群で52.7%（95%CI：45.9, 59.4）、化学療法群で29.4%（95%CI： 23.4, 35.9）でした。

データカットオフ日：2022年9月16日

mRECISTに基づくBICRによる評価
＊ 全集団は組織型（上皮様、非上皮様）を層別因子とした層別Miettinen and Nurminen法、部分集団は非層別Miettinen and Nurminen法に基づく
データカットオフ日：2022年9月16日

安全性

■副作用

■重篤な副作用

■投与中止に至った副作用

■死亡に至った副作用

MedDRA v26.0
＊ 第Ⅱ相パート及び第Ⅲ相パートで治験薬を1回以上投与されたすべての患者
データカットオフ日：2022年9月16日

■主な副作用（いずれかの投与群で発現率5%以上、APaT集団*）

MedDRA v26.0、GradeはCTCAE v4.03
＊ 第Ⅱ相パート及び第Ⅲ相パートで治験薬を1回以上投与されたすべての患者
データカットオフ日：2022年9月16日

■ 免疫関連など特に注目すべき有害事象一覧

MedDRA v26.0
＊ 第Ⅱ相パート及び第Ⅲ相パートで治験薬を1回以上投与されたすべての患者
データカットオフ日：2022年9月16日

関連コンテンツ

ダウンロードリソース

キイトルーダ®と化学療法併用治療日誌：〈胸膜中皮腫〉

ダウンロードリソース

キイトルーダ®患者さんやご家族、一般の方向け疾患説明用資料：〈胸膜中皮腫編〉

解説動画

12:03

【悪性胸膜中皮腫】悪性胸膜中皮腫における化学療法併用治療としてのキイトルーダ®の臨床成績 KEYNOTE-483 KEYNOTE-A17

キイトルーダ®は2025年5月、「切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫」の1次治療に対して承認を取得いたしました。本動画では、悪性胸膜中皮腫の治療としてキイトル […]

会員限定

キイトルーダ®・悪性腫瘍関連領域情報

関連製品

リムパーザ®

レンビマ®

会員限定