作用機序

１．2成分で3つの作用機序を持つイドビンソ®配合錠

イドビンソ®配合錠は、新規作用機序のNRTTI（ヌクレオシド系逆転写酵素トランスロケーション阻害剤）であるイスラトラビルとNNRTI（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤）であるドラビリンを含有し、3つの機序によりHIV-1の増殖サイクルを阻害する。

Ⅰ.イスラトラビルによる逆転写酵素トランスロケーション阻害
Ⅱ.イスラトラビルによる遅延型のDNA鎖伸長停止
Ⅲ.ドラビリンによる逆転写酵素の構造変化による活性阻害

Michailidis E et al. J Biol Chem 2014; 289(35): 24533-24548
Lai MT et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(3): 1652-1663（利益相反：著者らはMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの社員）

２．イスラトラビルの作用機序

イスラトラビルは、デオキシアデノシン型のNRTTIであり、細胞内のキナーゼを介して薬理活性を有するイスラトラビル三リン酸（ISL-TP）にリン酸化される。

承認時評価資料：薬力学的薬物相互作用試験

イスラトラビルの化学構造式

イスラトラビルは4’-エチニル基と3’-OH基を含有するため、既存の逆転写酵素阻害剤と異なる２つの作用機序を介して逆転写反応を阻害する

イスラトラビルの２つの作用機序

Ⅰ.逆転写酵素トランスロケーション阻害：

合成中のウイルスDNAに取り込まれたイスラトラビルの4’-エチニル基が、逆転写酵素の活性部位に近接した疎水性ポケットに結合し、逆転写酵素の移動（トランスロケーション）を阻害する（即時型）

Ⅱ.遅延型のDNA鎖伸長停止：

取り込まれたイスラトラビルの3’-OH基１つのヌクレオチドが付加されると、4’-エチニル基が逆転写酵素のアミノ酸と立体的に干渉し、ウイルスDNA鎖末端に局所的な歪みが生じる。この歪みにより次のヌクレオチドの取り込みが阻害され、DNA鎖伸長が停止する（遅延型）

Michailidis E et al. J Biol Chem 2014; 289(35): 24533-24548
Salie ZL et al. Proc Natl Acad Sci USA 2016; 113(33): 9274-9279

＜イスラトラビルのDNAポリメラーゼへの影響＞

ISL-TPは、ヒト細胞DNAポリメラーゼβ及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγを阻害しない。ISL-TPのヒト細胞DNA ポリメラーゼαに対するIC₅₀値は29.6μmol/Lであった。

社内資料：副次的薬理試験（ISL）

３．ドラビリンの作用機序

ドラビリンは、ピリジノン型のNNRTIであり、逆転写酵素の活性中心の近傍に結合して酵素の立体構造を変化させ、その結果として酵素活性を阻害しHIV-1の複製を阻害する^1）。

＜ドラビリンのDNAポリメラーゼへの影響＞

ドラビリンは、ヒト細胞DNAポリメラーゼα、β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγを阻害しない^1）。

1）Lai MT et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(3): 1652-1663（利益相反：著者らはMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの社員）
2）Namasivayam V et al. J Med Chem 2019; 62: 4851-4883（利益相反：著者のうちKramer VGはMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの社員）
3）Feng M et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(1): 590-598（利益相反：著者らはMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの社員）