KEYNOTE-B96 | キイトルーダ® 卵巣癌

国際共同第Ⅲ相試験＜KEYNOTE-B96試験＞

承認時評価資料: 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-B96試験）
Colombo N et al. Lancet 2026; 407: 1525-1537
本試験はMSD社の資金提供により行われた。Nicoletta Colomboは同社から謝礼などを受領している。
また、著者のうち、Xuan Peng、Karin Yamada、
Agata M Boguszは同社の社員である。その他の著者に同社より助成金などを受領している者が含まれる

試験概要

【目的】

1又は2レジメンの全身性の前治療歴を有するプラチナ製剤抵抗性^＊1の卵巣癌患者を対象として、キイトルーダ®＋他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル±ベバシズマブ）とプラセボ＋他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル±ベバシズマブ）の有効性及び安全性を比較検討した

【デザイン】

国際共同無作為化プラセボ対照二重盲検第Ⅲ相試験（優越性試験）［第1回中間解析（データカットオフ日：2024年4月3日）、第2回中間解析（データカットオフ日：2025年3月5日）、最終解析（データカットオフ日：2025年9月5日）］

【対象】

過去に少なくとも1レジメンのプラチナ製剤併用化学療法を含む、1又は2レジメンの卵巣癌に対する全身療法を受けたプラチナ製剤抵抗性の組織学的に確認された上皮性卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌患者 643例（日本人37例を含む）

【方法】

キイトルーダ® ＋他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル±ベバシズマブ）併用群［以下、キイトルーダ®併用群；キイトルーダ® 400mgを6週間間隔（Q6W）＋パクリタキセル^＊380mg/m²を1週間間隔（QW）±ベバシズマブ^＊210mg/kgを2週間間隔（Q2W）で点滴静注］又はプラセボ＋他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル±ベバシズマブ）併用群（以下、プラセボ併用群；プラセボをQ6W＋パクリタキセル^＊380mg/m²をQW±ベバシズマブ^＊210mg/kgをQ2Wで点滴静注）に1：1の割合で無作為に割り付けた。疾患進行、許容できない有害事象、その他の中止理由の発現まで投与を継続し、キイトルーダ®又はプラセボはQ6Wで最大18サイクルまで投与した。
画像評価は、無作為割り付けから54週目までは9週間間隔、その後は12週間間隔で実施した。

＊1 卵巣癌に対するプラチナ製剤併用化学療法の最終投与後6ヵ月（180日）以内に画像上の疾患進行を認めた
＊2 ベバシズマブの使用予定の有無は無作為割り付け前の治験担当医師の選択によるもの。国内では15mg/kg Q3Wも選択可能とされた
＊3 パクリタキセルに対する過敏症反応のため投与を継続できない又は投与中止を必要とする有害事象を発現したことがある患者では、ドセタキセル［75mg/m²（国内の開始用量は70mg/m²）Q3W］の使用が許容された

【評価項目】

主要評価項目：無増悪生存期間（progression free survival：PFS）^※
副次評価項目：全生存期間（overall survival：OS）^※、EORTC QLQ-C30 GHS（Global Health Status）/QoLスコア及びEORTC QLQ-OV28腹部/胃腸症状スコアのベースラインからの変化量及び悪化までの期間（time to deterioration：TTD）、安全性など
探索的評価項目：奏効率（objective response rate：ORR）など
※検証的解析項目

【判定基準】

PFS、ORRは治験担当医師がRECISTガイドライン1.1版に基づき評価した。

【解析計画】

解析対象集団：有効性の解析はITT集団^＊4、ORRの解析はITT集団のうち、組み入れ時に測定可能病変を有する患者集団、患者報告アウトカム（patient reported outcome：PRO）の解析は PRO FAS集団^＊5、安全性の解析はAPaT集団^＊6を対象として実施した。

有効性評価の統計手法：PFS及びOSはKaplan-Meier法を用いて生存曲線を推定した。PFS及びOSの群間比較は層別ログランク検定を用いて評価し、投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）及びその95%信頼区間（CI）を算出した。無作為割り付けに用いた層別因子［本試験でのベバシズマブの使用予定（あり、なし）、地域（米国、欧州、その他の地域）及びPD-L1発現状況（CPS^＊7＜1、1≦CPS＜10、CPS≧10）］を層別ログランク検定及び層別Cox比例ハザードモデルに用いた。PFS、OS及びORRの解析は全集団及びCPS≧1集団を対象として実施した。また、PFS及びOSの部分集団解析［本試験でのベバシズマブの使用（あり、なし）、地域（米国、欧州、その他の地域）、PD-L1発現状況（CPS＜1、1≦CPS＜10、CPS≧10）、年齢（65歳未満、65歳以上）、人種（白人、白人以外）、ECOG performance status（0、1）、PARP阻害剤の前治療歴（あり、なし）、PFI^＊8（3ヵ月未満、3-6ヵ月）］について、Cox比例ハザードモデルにより実施した。

健康関連QOLに関するPRO評価の統計手法：PROスコアを応答変数とし、投与群、時間、投与群と時間の交互作用並びに無作為割り付けに用いた層別因子を共変量とした制約付き経時データ解析（cLDA）モデルを用いて、ベースラインからのスコア変化量（最小二乗平均値）、その群間差及び95%CIを推定した。TTDはKaplan-Meier法を用いて生存曲線を推定した。投与群を共変量とし、無作為割り付けに用いた層別因子による層別Cox比例ハザードモデルを用いて、HR及びその95%CIを算出した。PRO解析は全集団、CPS≧1集団を対象として実施した。

多重性の調整：本試験では2回の有効性の中間解析を事前に計画した。PFSは2回目の中間解析を最終解析とし、OSは2回の中間解析及び最終解析を実施することとした。試験全体の有意水準は片側2.5%となるように厳密に制御した。これらの多重性の調整には、Maurer and Bretzのgraphical approachを用いた。まず、有意水準をH1に片側2.0%、H2に0.5%配分した。H1が統計的に有意であった場合、対応する有意水準をH2に再配分した。H2が棄却された場合、対応する有意水準をCPS≧1集団のPFS（H1）に再配分した。H1及びH2の両方が統計的に有意であった場合、有意水準をH3に再配分した。H3が統計的に有意であった場合、有意水準をH4に再配分した。中間解析と最終解析における有意水準の配分には、α消費関数を用いた。

＊4 ITT（intention to treat）集団：無作為化されたすべての患者
＊5 PRO FAS（full analysis set）集団：1回以上治験薬を投与され、かつ、1つ以上のPRO評価がある患者
＊6 APaT（all participants as treated）集団：無作為化され治験薬を1回以上投与されたすべての患者
＊7 CPS（combined positive score）：PD-L1発現陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球及びマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた数値
＊8 PFI（Platinum free interval）：直近のプラチナ製剤による治療終了後から再発までの期間

患者背景

最終解析

■全集団；患者背景（ITT集団）

※ バイオ後続品を含む
データカットオフ日：2025年9月5日

主要評価項目：無増悪生存期間（PFS）

第1回中間解析

キイトルーダ®併用群のプラセボ併用群に対するハザード比［95%CI］は0.70［0.58, 0.84］であり、PFSを有意に延長しました（p＜0.0001、層別ログランク検定、有意水準［片側］α=0.0023；検証的解析結果）。
PFS中央値［95%CI］はキイトルーダ®併用群で8.3ヵ月［7.2, 8.6］、プラセボ併用群で6.4ヵ月［6.2, 8.1］でした。

■PFSのKaplan-Meier曲線（ITT集団）

治験担当医師によるRECISTガイドライン1.1版に基づく評価
＊1 打ち切りを考慮したproduct-limit（Kaplan-Meier）法により算出
＊2 投与群を共変量とし、無作為化に用いた層別因子［本試験でのベバシズマブの使用予定（あり、なし）、地域（米国、欧州、その他の地域）及びPD-L1発現状況（CPS＜1、1≦CPS＜10、CPS≧10）］による層別Cox比例ハザードモデルに基づく
＊3 無作為化に用いた層別因子による層別ログランク検定、有意水準［片側］α=0.0023（検証的解析結果）
追跡期間中央値［範囲］：キイトルーダ®併用群12.0［0.7, 26.7］ヵ月、プラセボ併用群11.6［0.1, 27.0］ヵ月（データカットオフ日：2024年4月3日）

サブグループ解析：部分集団因子別の無増悪生存期間（PFS）

第1回中間解析

■PFSのハザード比のフォレストプロット（ITT集団）

治験担当医師によるRECISTガイドライン1.1版に基づく評価
＊部分集団解析は投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
注）第1回中間解析時のデータレビューに基づくため、患者背景（最終解析）とは例数が一部異なる
追跡期間中央値［範囲］：キイトルーダ®併用群12.0［0.7, 26.7］ヵ月、プラセボ併用群11.6［0.1, 27.0］ヵ月（データカットオフ日：2024年4月3日）

副次評価項目：全生存期間（OS）

最終解析

キイトルーダ®併用群のプラセボ併用群に対するハザード比［95%CI］は0.82［0.69, 0.97］であり、OSを有意に延長しました（p＝0.0115、層別ログランク検定、有意水準［片側］α=0.0242；検証的解析結果）。
OS中央値［95%CI］はキイトルーダ®併用群で17.7ヵ月［15.2, 19.2］、プラセボ併用群で14.0ヵ月［12.5, 15.6］でした。

■OSのKaplan-Meier曲線（ITT集団）

＊1 打ち切りを考慮したproduct-limit（Kaplan-Meier）法により算出
＊2 投与群を共変量とし、無作為化に用いた層別因子［本試験でのベバシズマブの使用予定（あり、なし）、地域（米国、欧州、その他の地域）及びPD-L1発現状況（CPS＜1、1≦CPS＜10、CPS≧10）］による層別Cox比例ハザードモデルに基づく
＊3 無作為化に用いた層別因子による層別ログランク検定、有意水準［片側］α=0.0242（検証的解析結果）
追跡期間中央値［範囲］：キイトルーダ®併用群17.8［0.7, 43.5］ヵ月、プラセボ併用群14.0［0.1, 44.1］ヵ月（データカットオフ日：2025年9月5日）

サブグループ解析：部分集団因子別の全生存期間（OS）

最終解析

■OSのハザード比のフォレストプロット（ITT集団）

＊部分集団解析は投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
追跡期間中央値［範囲］：キイトルーダ®併用群17.8［0.7, 43.5］ヵ月、プラセボ併用群14.0［0.1, 44.1］ヵ月（データカットオフ日：2025年9月5日）

副次評価項目：QOL

最終解析

EORTC QLQ-C30 GHS/QoLスコアのTTD中央値はキイトルーダ®併用群で22.1ヵ月［9.7, NE］、プラセボ併用群で16.6ヵ月［11.3, 25.3］でした。

■EORTC QLQ-C30 GHS/QoLスコアのTTDのKaplan-Meier曲線（PRO FAS集団）

EORTC QLQ-OV28腹部/胃腸症状スコアのTTD中央値はいずれも未到達でした。

■EORTC QLQ-OV28腹部/胃腸症状スコアのTTDのKaplanMeier曲線（PRO FAS集団）

NE: Not Estimated
＊1 打ち切りを考慮したproduct-limit（Kaplan-Meier）法により算出
＊2 投与群を共変量とし、無作為化に用いた層別因子［本試験でのベバシズマブの使用予定（あり、なし）、地域（米国、欧州、その他の地域）及びPD-L1発現状況（CPS＜1、1≦CPS＜10、CPS≧10）］による層別Cox比例ハザードモデルに基づく
（データカットオフ日：2025年9月5日）