安全性:腸重積症

PDF 「ロタテック®内用液」接種後の腸重積症の報告例~発売4年間の報告データのご紹介~(2,660kb)

腸重積症(006試験)

いずれかの接種後42日目までに11例が腸重積症の確定症例と判定されましたが(ロタテック®群6例、プラセボ群5例)、ロタテック®のプラセボに対する相対リスクおよびその95%信頼区間[CI]は1.6(0.4, 6.4)であり、95%CIの上限が事前に規定した10.0を下回り、ロタテック®による腸重積症のリスクはプラセボと比較して同様であることが示されました。

表:いずれかの接種後42日間における腸重積症の確定症例(006試験:安全性コホート)

いずれかの接種後42日間における腸重積症の確定症例 (006試験:安全性コホート)

いずれかの接種後42日間における腸重積症の確定症例 (006試験:安全性コホート)



海外臨床試験(006試験) 概要

【試 験】
国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験

【対 象】
初回接種時の年齢が生後6~12週目の健康乳児69,274例
安全性コホート69,274例(ロタテック®群34,644例、プラセボ群34,630例) 詳細な安全性コホート9,647例(ロタテック®群4,826例、プラセボ群4,821例)
有効性コホート5,686例(ロタテック®群2,841例、プラセボ群2,845例)
Per-Protocol解析対象集団:治験実施計画書から逸脱がなく、3回の接種を全て許容範囲内に受けて、かつ、評価不能と判断された被験者を除外した被験者

【方 法】
ロタテック®群またはプラセボ群に無作為に割り付け、計3回、各接種は4~10週(28~70日)の間隔で経口接種した。

主要評価項目:腸重積症を含む重篤な有害事象を各接種後42日間にわたり観察した。また、3回目接種後14日目以降に発生した血清型G1~G4に起因したロタウイルス胃腸炎に対する予防効果を評価した。

副次評価項目:3回接種後14日目以降に発症したG1、G2、G3およびG4血清型に起因した重度のロタウイルス胃腸炎に対する予防効果を評価する。また、3回目接種後の2回目のロタウイルスシーズンを通じた予防効果を評価する。

【安全性】
詳細な安全性コホートにおいて、いずれかの接種後42日間に発現した有害事象はロタテック®群4,068/4,795例(84.8%)、プラセボ群4,113/4,781例(86.0%)に認められた。主な有害事象は、発熱(ロタテック®群1,963例、プラセボ群2,058例)、上気道感染(ロタテック®群1,219例、プラセボ群1,269例)、下痢(ロタテック®群945例、プラセボ群915例)、易刺激性(ロタテック®群878例、プラセボ群860例)であった。

【利益相反】
Vesikari T、Marshall GSはMSD社からのコンサルタント謝礼、講師謝金、研究助成費の授受がある。
Matson DOら3名はMSD社からのコンサルタント謝礼もしくは講師謝金と研究助成費の授受がある。
Dennehy Pら8名はMSD社からの研究助成費の授受がある。
Shinefield HRら2名はMSD社からの研究助成費の授受があり、MSD株を保有している。
Clark HF、Offit PAはRotaTeqの特許を共同で取得している。
Dallas MJら10名はMSD社の社員、Campens Dは仏SPMSDの社員である。

Vesikari T, et al. N Engl J Med 2006 ; 354 : 23-33.



【接種不適当者(予防接種を受けることが適当でない者)】の抜粋

被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合には、接種を行ってはならない。
(4) 腸重積症の既往のある者
(5) 腸重積症の発症を高める可能性のある未治療の先天性消化管障害(メッケル憩室等)を有する者

【接種上の注意】の抜粋

2. 重要な基本的注意
(4) 被接種者の保護者に、本剤の接種後に腸重積症を示唆する症状(腹痛、反復性の嘔吐、血便排泄、腹部膨満感、高熱)を呈した場合には速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。〔2つの外国の大規模製造販売後調査では、本剤接種後7日間又は30日間に本剤と腸重積症の関連は認められなかったが、他の外国の製造販売後調査において、本剤の初回接種後、主に7日間又は21日間に腸重積症の発現リスクのわずかな増加が報告されている。(「副反応」「臨床成績」の項参照)〕

3. 副反応
(2)その他の副反応
胃腸障害(頻度不明注1):腸重積症
注1)外国の臨床試験又は市販後自発報告で認められた副反応

6. その他の注意

(3)本剤の腸重積症のリスクが外国で実施された大規模臨床試験(006試験:本剤群34,837例、プラセボ群34,788例)において検討されたが、プラセボ群と比較して腸重積症のリスクの増加は認められなかった。本試験では、接種後42日間に本剤群で6例、プラセボ群で5例[相対リスク(95%信頼区間):1.6(0.4,6.4)]の腸重積症が発現した。初回接種後365日間では、本剤群で13例、プラセボ群で15例[相対リスク(95%信頼区間):0.9(0.4,1.9)]の腸重積症が発現した。本剤接種後のいずれの期間においても、腸重積症の発現が著しく増加することはなかった。また、外国の大規模な医療費請求データベースを用いた本剤のプロスペクティブ市販後安全性観察研究においても、統計学的に有意な腸重積症の発症リスクの増加はなかった。本試験では、接種後30日間に本剤群で6例、他の既承認小児用ワクチン(DTaP:ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び沈降精製百日せきワクチン)群で5例[相対リスク(95%信頼区間):0.8(0.22,3.52)]の腸重積症が発現した。

【臨床成績】の抜粋

腸重積症発症リスク
006試験において、接種後42日間に本剤群はプラセボ群と比較して、腸重積症のリスクの増加はなかった。さらに2つの米国の大規模製造販売後安全性調査(019試験及びVaccine Safety Datalink:VSDプロジェクト)において、本剤接種後7日間又 は30日間に腸重積症のリスクの増加は認められなかった1)、2)。オーストラリアでの製造販売後調査において、1~3ヵ月齢の乳児で、本剤の初回接種後、主に7日間又は21日間に腸重積症の発症リスクの増加が報告されている3)。米国でSelf‐Controlled Risk Interval (SCRI)デザインを用いて実施された疫学研究にて本剤接種後の腸重積症発症リスクが検討され、初回接種後22日から42日の期間に対し、初回接種後7日間又は21日間のリスク比(95%信頼区間)は、それぞれ9.1(2.2,39)、4.2(1.1,16)であった。また、初回接種後7日間又は21日間の10万接種あたりの腸重積症の発症は、それぞれ1.12例(95%信頼区間:0.33,2.70)、1.54例(95%信頼区間:0.19,3.22)の増加を認めた4)

【主要文献】

1) Loughlin J et al.:Pediatr Infect Dis J,31(3):292,2012
2) Shui IM et al.:JAMA,307(6):598,2012
3) Buttery JP et al.:Vaccine,29(16):3061,2011
4) Yih WK et al.:Mini‐Sentinel Final Report,Intussusception Risk After Rotavirus Vaccination In U.S.Infants:June 12,2013

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