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LDL-C低下効果

LDL-C低下効果
高コレステロール血症患者を対象とした第Ⅲ相非盲検長期投与試験(P833試験)

承認申請時評価資料:国内第Ⅲ相長期投与試験(P833)
寺本民生他. 臨床医薬2018; 34(11): 765-782.

利益相反:本論文の著者のうち2名は、MSD株式会社(会社分割によりウィメンズヘルス及びレガシーブランド関連の特定の製品の事業に関する権利義務をオルガノン株式会社に承継させた。以下同様)の本臨床試験Scientific Advisory Committeeの外部科学専門家医師として関与し、MSD株式会社又はバイエル薬品株式会社より本論文に関連しない助成を受けた。著者のうち3名はMSD株式会社の社員である。

▮前治療のロスバスタチン投与量別ベースラインからのLDL-C変化率(52週時)[副次評価項目:サブグループ解析]

ロスバスタチン単剤治療でLDL-C管理目標値未達成の患者にエゼチミブを併用することでLDL-C低下効果が示されました。

LDL-C変化率

〈安全性(安全性解析対象集団)〉[主要評価項目]

副作用の発現率は全体で3.0%[4/135例、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン2.5mg併用群:3例(2.6%)、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン5mg併用群:1例(4.8%)]であり、肝機能検査異常2.2%[3/135例、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン2.5mg併用群:2例(1.8%)、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン5mg併用群:1例(4.8%)]、血中クレアチンホスホキナーゼ(CK)増加0.7%[1/135例、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン2.5mg併用群:1例(0.9%)、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン5mg併用群:0例(0%)]であった。
死亡例及び重篤な副作用は認められなかった。投与中止に至った副作用は、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン2.5mg併用群で血中CK増加が1例1件であった。

試験概要

目    的:エゼチミブまたはロスバスタチン単剤治療でLDL-Cの脂質管理目標値に達していない日本人高コレステロール血症患者を対象に、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン2.5mg併用及びエゼチミブ10mg+ロスバスタチン5mg併用の長期投与の安全性及び忍容性を検討

試験デザイン:多施設共同非盲検長期投与試験(第Ⅲ相臨床試験)

対    象:日本人高コレステロール血症患者及びFHヘテロ患者、計135例(エゼチミブ10mg+ロスバスタチン2.5mg併用114例、エゼチミブ10mg+ロスバスタチン5mg併用21例)

投与方法:エゼチミブ10mg+ロスバスタチン2.5mg併用またはエゼチミブ10mg+ロスバスタチン5mg併用を1日1回52週間経口投与。

試験デザイン

評価項目:主要評価項目:有害事象の発現率 など
副次評価項目:治療期52週時までのLDL-Cのベースラインからの変化率

探索的評価項目:・治療期52週時までのTC、HDL-C、non-HDL-C、TG、Apo B及びhs-CRPのベースラインからの変化率

・治療期52週時までのLDL-Cの脂質管理目標値※2の達成率

※2:動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版記載のLDL-C管理目標値

解析計画:安全性及び忍容性は、臨床的な観点から評価した。また、有効性のうち副次評価項目は時点ごと(治療期4週時、12週時、20週時、24週時、32週時、40週時、52週時)に平均値、標準偏差、標準誤差及び95%信頼区間を開始用量別に算出した。探索的評価項目のLDL-Cの脂質管理目標値の達成率も同様に、時点ごとに達成率及びその95%信頼区間を開始用量別に算出した。その他の探索的評価項目は、副次評価項目と同様に時点ごと(Apo B及びhs-CRPは治療期12週時、24週時、52週時)に平均値(hs-CRPは平均値及び幾何平均)、標準偏差、標準誤差及び95%信頼区間を開始用量別に算出した。さらに、LDL-Cの変化率(副次評価項目)とリスク区分※3別の脂質管理目標値達成率(探索的評価項目)については、事前に設定された年齢、性別、前治療の脂質異常症治療薬などの各部分集団別にサブグループ解析を行った。
有効性についてはFAS※4を対象として解析した。

※3:動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版の「冠動脈疾患の一次予防のための絶対リスクに基づく管理区分」によるカテゴリーⅠ、Ⅱ、Ⅲと、冠動脈疾患の既往(二次予防)、家族性高コレステロール血症に分類。

※4:FASは、治験薬が1回以上投与され、ベースラインまたは投与後のデータを有する被験者からなる。

7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)
7.2 原則として、エゼチミブ10mg及びロスバスタチンとして2.5mgを併用している場合、あるいはロスバスタチンとして2.5mgを使用し効果不十分な場合に、本剤LD(エゼチミブ/ロスバスタチンとして10mg/2.5mg )の適用を検討すること。

7.3 原則として、エゼチミブ10mg及びロスバスタチンとして5mgを併用している場合、あるいはロスバスタチンとして5mg又はエゼチミブ/ロスバスタチンとして10mg/2.5mgを使用し効果不十分な場合に、本剤HD(エゼチミブ/ロスバスタチンとして10mg/5mg )の適用を検討すること。

8. 重要な基本的注意(抜粋)
8.1 本剤は、エゼチミブ10mgとロスバスタチンとして2.5mgあるいは5mgとの配合剤であり、エゼチミブとロスバスタチン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。[11.参照]

8.4 ロスバスタチン単剤投与から本剤への切り替え時に肝機能検査を行うこと。また、ロスバスタチンの増量後12週までの間は原則、月に1回、それ以降は定期的(半年に1回等)に肝機能検査を行うこと。[11.1.6参照]

9. 特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 糖尿病患者

エゼチミブでは空腹時血糖の上昇が報告されている。

禁忌】 等はこちらをご参照ください。

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