取り組み事例レポート：愛知県がんセンター
取り組み事例レポート
愛知県がんセンター
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法のチェックポイント
婦人科と薬剤部の連携による副作用マネジメント（子宮体癌※1）
2022年10月 掲載（2022年4月27日 オンライン取材）
お話を伺った先生方
左）愛知県がんセンター 婦人科部 部長 鈴木 史朗 先生
中）愛知県がんセンター 婦人科部 医長 森 正彦 先生
右）愛知県がんセンター 薬剤部 橋本 直弥 先生
婦人科領域において免疫チェックポイント阻害剤のキイトルーダ®が使用可能となってから3年以上が経過し※2、2021年12月には「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌」に対し、キイトルーダ®+レンビマ®併用療法が承認されました。免疫チェックポイント阻害剤は免疫関連有害事象（irAE）への注意が必要であり、それに経口のマルチキナーゼ阻害剤であるレンビマ®を併用することで、さらに多彩な副作用が発現する可能性があります。そのため、他科、多職種を含めた連携による副作用の早期発見と適切なマネジメントが求められます。
今回は愛知県がんセンター婦人科部の鈴木史朗先生、森正彦先生、薬剤部の橋本直弥先生に、キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法における副作用マネジメントのポイントについて、お話を伺いました。
※1 がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌
※2 がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）注）
注）条件付き早期承認対象
- キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法のための婦人科と薬剤部の連携
- 患者さんへのインフォームドコンセント、服薬・副作用指導の注意点
- キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法を実施するための対策
- キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法の今後の課題
※ 当該記事における肩書き・内容等の記載は、取材時点の情報です
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法のための婦人科と薬剤部の連携
レンビマ®単剤療法※1を受ける患者さんに対する薬剤師の診察前面談や副作用マネジメントを併用療法用にアレンジ
愛知県がんセンターの婦人科部では、子宮体癌※2に対するキイトルーダ®＋レンビマ®併用療法の承認に合わせて、早々にレジメンを通せるように準備を進め、当院規定の同意書を整備しました。また、併用療法を行う患者さんを対象に、薬剤師による診察前面談を導入しました。
今回の併用療法が承認されるまで、婦人科部としては治験以外でレンビマ®の使用経験がありませんでした。一方、他科では既にレンビマ®単剤療法※1が導入されていて、薬剤部と連携し、レンビマ®使用患者さん向けに診察前面談を行っていました。そこで薬剤部に相談し、その枠組みに婦人科部を加えてもらい、併用療法を行う患者さんの情報を主治医と薬剤師で共有したうえで、薬剤師が服薬指導や副作用マネジメントを行うフローを構築しました。薬剤部では、レンビマ®単剤療法を受けている患者さん向けに行っていた診察前面談をキイトルーダ®＋レンビマ®併用療法用に調整して適用しました。
図１に、キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法のインフォームドコンセントから外来診療までの流れを示します。まず、治療開始前に医師から患者さんにインフォームドコンセントを行い、病状や治療、副作用の説明を一通りし、同意を取得後、事前検査を行います。併用療法の導入が決定したら、婦人科部から薬剤部に連絡を入れます。患者さんがキイトルーダ®の初回投与のために来院した際に、薬剤師から初回説明として、治療薬や副作用について改めて説明し、レンビマ®の服薬や自己管理方法の指導を行い、治療日誌を手渡します。2回目以降は、患者さんが血液検査を終えたら、主治医の診察の前に薬剤師による診察前面談を行います。その結果を参照しながら主治医が診察を行い、問題がなければキイトルーダ®の投与となります。
診察前に行う検査の項目は、患者さんの年齢や合併症などに合わせて決定します。例えば、甲状腺に問題がないか調べたり、血糖値が高い場合はHbA1cを測定し、心エコー検査なども必要に応じて行います。
※1 レンビマ®単剤による治療は、子宮体癌に対しては適応外。根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌、切除不能な肝細胞癌が適応となる。
※2 がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌
図1 愛知県がんセンターの治療開始前から外来診療までの流れ
ご監修：愛知県がんセンター 婦人科部 部長 鈴木 史朗 先生、医長 森 正彦 先生、薬剤部 橋本 直弥 先生
外来時の薬剤師による診察前面談
[Expertʼs Comment]
薬剤師による診察前面談では、CTCAEのGradeに当てはまらないような体調の変化の情報も薬剤師が拾い上げ、継続的に電子カルテの掲示板に記載してくれています。軽微な副作用は主治医だけでは気付きにくく、経過を追うのも容易ではありませんが、薬剤師が関わることで外来の負担が軽減され、非常に助かっています。（婦人科部 鈴木先生）
副作用ホットラインの活用
[Expertʼs Comment]
外来化学療法センターでは多くのレジメンを扱っていますが、経験豊富な専門看護師や薬剤師がサポートしてくれています。キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法は副作用が多彩なので、ホットラインにかかってくる電話も多いですが、薬剤師が的確に対応し、医師に報告したほうがいいと思われる事案は直接電話をくれるので、ありがたいです。（婦人科部 森先生）
高血圧や手足症候群などを発現後、降圧剤や処方薬を使用後も症状が改善しない場合や、キイトルーダ®投与後にこれまでになかったような症状や強い倦怠感、咳の持続など、irAEを疑うような症状があった場合に連絡をもらうことにしています。irAEの見逃しは症状の重症化につながるため、小さな症状変化でもirAEの可能性が否定できない場合には連絡を依頼しています。（薬剤部 橋本先生）
患者さんへのインフォームドコンセント、服薬・副作用指導の注意点
同意書、資材を用いて、併用療法、特に注意が必要な副作用を事前に説明
KEYNOTE-775/309試験における日本人集団の解析では、キイトルーダ®＋レンビマ®併用群の98.1％に副作用が発現しており、主な副作用は高血圧（78. 8％）、甲状腺機能低下症（75. 0％）、蛋白尿（61. 5％）、血小板数減少（44.2％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（44.2％）、悪心（40. 4％）、食欲減退（38. 5％）、口内炎（34. 6％）、倦怠感（32. 7％）などが認められました（表1）。
患者さんにすべての副作用について事前に説明することはできないため、当婦人科部におけるインフォームドコンセントの段階では同意書と患者さん向け資材を用いながら、高血圧や下痢などの副作用をピックアップして紹介しています。高血圧に関しては血圧計の購入が必要であることや、下痢が起きた場合には回数を記録するよう指導し、注意が必要な下痢の回数、倦怠感の持続時間や強さなどを具体的に説明します。
さらに、患者さん向け説明資料を見せながら副作用の発現時期に言及しますが、資料通りの順番で発現すると誤解されないよう、「高血圧や倦怠感は比較的早めに発現することが多いですが、個人差があるのでいつでも起こり得ます」と伝えます。実際、キイトルーダ®の副作用はいつでも起こるため、レンビマ®の副作用だけに注目していると見落とす可能性があります。
緊急の対処が必要となる可逆性後白質脳症症候群（RPLS）、消化管穿孔、急性胆嚢炎などについても説明して、注意を促します。
初回投与日の薬剤師による初回説明は、キイトルーダ®によるinfusion reactionを考慮してキイトルーダ®の投与前または投与中に行います。主治医から渡された患者さん向け冊子を用いながら注意が必要な副作用について説明し、毎日自宅で血圧を測定し治療日誌に記録するなどを指導します。
表1 KEYNOTE-775/309試験の日本人集団における主な副作用（いずれかの投与群で発現率10%以上）（APaT集団）
ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
MedDRA/J v23.1、GradeはNCI CTCAE v4.03（データカットオフ日：2021年2月8日）
【日本人集団における重篤な副作用】キイトルーダ®＋レンビマ®併用群で23例（44. 2%）、主な重篤な副作用は食欲減退4例（7.7%）、消化管穿孔、過敏症、肝障害、発熱各2例（3.8%）等であった。化学療法群で9例（17.6%）、主な重篤な副作用は発熱性好中球減少症4例（7.8%）、心不全2例（3.9%）等であった。
【日本人集団における副作用による投与中止】キイトルーダ®＋レンビマ®併用群でキイトルーダ®及びレンビマ®の投与中止は5例（9. 6%）、内訳は消化管穿孔、アナフィラキシー反応、肝酵素上昇、呼吸不全、スティーヴンス・ジョンソン症候群各1例（1. 9%）、キイトルーダ®の投与中止は8例（15. 4%）、内訳は消化管穿孔、アナフィラキシー反応、薬疹、肝酵素上昇、肝炎、肺臓炎、呼吸不全、スティーヴンス・ジョンソン症候群各1例（1. 9%）、レンビマ®の投与中止は17例（32.7％）、主な副作用は消化管穿孔2例（3.8%）等であった。化学療法群で4例（7.8%）、内訳は心不全、労作性呼吸困難、末梢性ニューロパチー、中毒性心筋症各1例（2.0%）であった。
【日本人集団における副作用による死亡】キイトルーダ®＋レンビマ®併用群では認められなかった。化学療法群で2例（3.9％）、内訳は心不全、中毒性心筋症各1例（2.0%）であった。
承認時評価資料：国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-775／E7080-309試験）
試験概要
目的
プラチナ製剤を含む化学療法歴のある進行・再発の子宮体癌患者におけるキイトルーダ®＋レンビマ®併用群と、化学療法（ドキソルビシン又はパクリタキセル）群の有効性及び安全性を比較検討する。
デザイン
国際共同無作為化非盲検第Ⅲ相試験 ［優越性試験］
［有効性：中間解析結果（データカットオフ日 2020年10月26日）、安全性：データカットオフ日 2021年2月8日］
対象
プラチナ製剤を含む化学療法歴のある進行・再発の子宮体癌患者827例（日本人患者104例を含む）
方法
キイトルーダ®＋レンビマ®併用群（キイトルーダ®200mgを3週間間隔［Q3W］で点滴静注、レンビマ®20mgを1日1回［QD］連日経口投与）又は化学療法群（ドキソルビシン60mg/m2をQ3Wで点滴静注、又はパクリタキセル80mg/m2を1週間間隔［Q1W］で3週間点滴静注した後1週間休薬）に1：1の割合で無作為に割り付けた。画像診断を無作為割り付けから8週間毎又は臨床的に必要な場合にはより早期に行い、疾患進行、許容できない有害事象の発現等による投与中止又は投与完了まで継続した（キイトルーダ®投与は最大35サイクル）。
承認時評価資料： 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-775／E7080-309試験)
Makker V, et al. N Engl J Med 2022; 386（5）: 437-448
［本試験はMSD社およびエーザイ社の資金提供を受けており、著者に両社の社員を含む。］
治療日誌で患者さんの情報を共有
治療日誌（図4）は副作用の把握と、医師・薬剤師・患者さんの三者間の情報共有に有用です。キイトルーダ®の初回投与後、次に患者さんが来院するのは1～２週間後です。その間の血圧値や下痢の回数などを記載してもらうことで評価できます。また、倦怠感や皮膚変化を伴わない手足症候群などは患者さんの主訴が重要であり、その経過を評価する必要があるため、治療日誌に記録しておくことは重要です。今日からレンビマ®を飲み始めるというタイミングで日誌を渡すこともポイントです。
薬剤師による診察前面談では、ひとりの患者さんに対する初回説明から、毎回の診察前面談を可能な限り同じ薬剤師が担当しますが、業務の都合で別の薬剤師が担当する場合もあります。その際、治療日誌や電子カルテに記録された患者さんの情報などを参照することで、患者さんのこれまでの経過がわかるため、情報共有が容易になります。
図4 キイトルーダ®＋レンビマ®による治療を受けられる患者さん用の治療日誌
休薬・減量をしながら投与を継続
KEYNOTE-775/309試験では、副作用により全体の243/406例（59. 9%）、日本人集団の31/52例（59. 6%）がキイトルーダ®またはレンビマ®の休薬、それぞれ266例（65. 5％）、43例（82. 7%）がレンビマ®の減量に至りました1）。
当院ではこれまで7～8例にキイトルーダ®＋レンビマ®併用療法を行っていますが、血圧上昇は1例を除いて全例で認められ、何らかの副作用が全例でみられました（2022年４月時点）。高血圧が認められた患者さんは全例、降圧剤の服薬やレンビマ®の休薬・減量などの対処を行ったうえで、治療を継続しています。他の副作用などによる影響もありレンビマ®を減量していった結果、降圧剤が不要になったケースもあります。レンビマ®を休薬する場合は、服用する降圧剤の量や種類を調整するよう患者さんに指導することが必要です。
併用療法を継続するためには、患者さんに無理をさせずに休薬・減量することが大切です。そのため、休薬・減量も可能だということを治療前に説明します。
1）レンビマ® 適正使用ガイド（子宮体癌）【DI-J-889-1】
[Expertʼs Comment]
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法を導入する際には、「休薬・減量することもできるので、調子が悪い場合は無理をしないでください。心配であれば入院に切り替えることも可能です」と伝えています。（婦人科部 鈴木先生）
高血圧は、レンビマ®単剤※1の治療でも発現時期が早いため、併用療法を受ける患者さんにも早期に発現する可能性があることを説明しています。また、降圧剤の服用など適切な対応により、症状をコントロールできる場合があることを伝えるようにしています。（薬剤部 橋本先生）
※1 レンビマ®単剤による治療は、子宮体癌に対しては適応外。根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌、切除不能な肝細胞癌が適応となる。
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法を実施するための対策
他科や調剤薬局との連携による副作用の早期発見・対応、科内での副作用発現症例の共有が重要
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法の副作用マネジメントは他科、多職種を含めたチーム医療が求められます。甲状腺機能障害や高血圧などの副作用は婦人科医でも対応できることが多いですが、キイトルーダ®によるirAEは全身の様々な臓器に生じる可能性があるため、他科との連携は不可欠です。
当婦人科部では免疫チェックポイント阻害剤の使用頻度は高くありませんが、呼吸器内科などではよく使われています。当院の消化器内科医は肺癌の患者さんなどにおけるirAEによる大腸炎の対処にも慣れています。irAEを疑って専門の診療科にコンサルトすれば、その日の外来担当医がすぐに対処してくれます。
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法を安全に実施するために、婦人科部では科内カンファレンスで投与の可否を話し合ったり、副作用の発現状況と経過について共有しています。
さらに、薬剤部では調剤薬局との連携のために、年に2回ほど勉強会を開催し、新薬の紹介や、支持療法の服薬指導も含めた副作用マネジメントに関して、院内で得られた経験をもとに情報を提供しています。連携充実加算が導入され、調剤薬局から患者さんの自宅に電話をして、副作用の聞き取りを行う業務が行われていることから、そこで拾い上げた情報も共有しながら、スクリーニングできる体制づくりを目指しています。
【連携充実加算】厚生労働大臣が定める施設基準に適合しているものとして地方厚生局長等に届け出た保険医療機関において、抗悪性腫瘍剤を投与した患者に対し、当該保険医療機関の医師または当該医師の指示に基づき薬剤師が、副作用の発現状況、治療計画などを文書により提供した上で、当該患者の状態を踏まえて必要な指導を行った場合は、連携充実加算として、所定点数に150点（月1回）加算される。
厚生労働省：令和4年度診療報酬改定について 第2 改定の概要 1.個別改定項目について
https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000905284.pdf（2022年6月2日閲覧）
[Expertʼs Comment]
最終的にirAEではなかったとしても、irAEを疑った時点で早めに相談し、大腸炎であれば消化器内科、間質性肺炎であれば呼吸器内科など、経験豊富な他科の専門医にコンサルトすることが大切です。irAEの可能性があると他科に相談する場合、当院では特定の医師でなくとも、当日外来を担当している医師が対応してくれます。（婦人科部 森先生）
調剤薬局向けの勉強会には、門前薬局を中心に、当院の処方箋を受け付ける可能性の高い調剤薬局に所属される薬剤師が20～30人ほど出席されます。そのような調剤薬局に患者さんからGradeの高い副作用やirAEが疑われる副作用に関する問い合わせがあった場合、必ずホットラインに電話するよう薬剤師から患者さんに伝えてもらっています。（薬剤部橋本先生）
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法の今後の課題
各施設に合った院内連携の模索
キイトルーダ®＋レンビマ®併用療法は、産婦人科医が使い慣れていない2種類の薬を併用するため、免疫チェックポイント阻害剤の使用経験のない医師にはハードルが高いと思われます。実際、経験がないという理由で、一般の総合病院から当院に紹介されてきたケースもあります。また、使用経験がある医師でも、レンビマ®を併用することで生じる副作用のマネジメントは簡単ではないため、薬剤師のサポートとirAEに慣れている他科専門医のバックアップが重要です。従って、他科や多職種を含めた多角的な連携と、主治医が不在の場合も対応できるような体制づくりが課題となります。
当院はがん専門病院であり、薬剤師による診察前面談もうまく機能していますが、産科の診療も行っている一般病院では負担が大きいと推察されます。それぞれの施設の状況に合わせて、最も運用しやすく、負担の少ない連携の仕組みを模索する必要があります。例えば、複数の婦人科医が同じ患者さんを担当することで、主治医以外でも緊急対応が可能になると思われます。
キイトルーダ®によるirAEとレンビマ®による副作用の識別
もう1つの課題は、キイトルーダ®による副作用とレンビマ®による副作用の識別です。当院でも、どちらの薬剤の副作用かわからない関節炎様の骨格筋痛を発現した症例を経験しました。鎮痛薬の投与とともにレンビマ®の減量により改善しましたが、免疫チェックポイント阻害剤でも関節炎が報告されています。
例えば、高血圧や手足症候群であればレンビマ®の副作用の可能性が高いと考えられ、レンビマ®を休薬・減量すればいいのですが、倦怠感や甲状腺機能障害はどちらの薬剤でも起こり得ます。今後、キイトルーダ®単剤※3とレンビマ®との併用の使用経験、そして副作用の経験を蓄積していくことが重要となります。
※3 がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）注）、がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）
注）条件付き早期承認対象
レンビマ®の用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意は以下のとおりです。
7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
7.6 副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて電子添文記載の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止すること。減量して投与を継続する場合には、1日1回14mg、10mg、8mg又は4mgに減量すること。
8. 重要な基本的注意（抜粋）〈効能共通〉
8.1 血圧の上昇が認められることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧測定を行うこと。［7.2、7.5、7.6、9.1.1、11.1.1参照］
8.7 疲労、無力症、めまい、筋痙縮等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。
8.9 甲状腺機能低下があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.17参照］
ドキソルビシンの用法及び用量は以下のとおりです。
【用法及び用量】（抜粋） 子宮体癌（術後化学療法、転移・再発時化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法の場合
8）シスプラチンとの併用において、標準的なドキソルビシン塩酸塩の投与量及び投与方法は、1日量、ドキソルビシン塩酸塩として60mg（力価）/m2（体表面積）を日局注射用水または日局生理食塩液に溶解し、1日1回静脈内投与し、その後休薬し3週毎繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。またドキソルビシン塩酸塩の総投与量は500mg（力価）/m2（体表面積）以下とする。
パクリタキセルの用法及び用量は以下のとおりです。
【用法及び用量】（抜粋） 非小細胞肺癌及び子宮体癌にはA法を使用する。
A法：通常、成人にはパクリタキセルとして、1日1回210mg/m2（体表面積）を3時間かけて点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。
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