MSI-High固形癌：施設の取り組み：MSI-High固形癌の診断とMSI検査における医療連携
施設の取り組み
MSI-High固形癌の診断とMSI検査における医療連携
― 近畿大学病院遺伝子診療部の取り組み ―
お話を伺った先生方
左）近畿大学病院 内科学腫瘍内科部門 医学部講師 川上 尚人 先生
中）近畿大学病院 遺伝子診療部副部長 准教授 西郷 和真 先生
右）近畿大学病院 遺伝子診療部 認定遺伝カウンセラー 池川 敦子 先生
Highlights
- MSI-High固形癌にキイトルーダ®という治療選択肢が登場した
- “癌腫横断的な適応”という新たな概念によって、多診療科・多職種の連携が必要となった
- 近畿大学病院は、腫瘍内科・遺伝子診療部を基軸としたチーム医療で院内・院外まで広く連携し、MSI検査、irAE対策を含めた事例の共有を試みている
- MSI検査をはじめとする遺伝子検査が今後広まっていくなかで、患者および患者家族に対する遺伝カウンセリング等によるサポートの充実がこれまで以上に望まれる
記載されている薬剤の使用にあたっては添付文書をご参照ください。
MSI-Highの診断でもたらされるICIという新たな治療選択肢
近畿大学病院 内科学腫瘍内科部門 医学部講師 川上 尚人 先生
ペムブロリズマブのMSI-High固形癌への承認により“癌腫横断的な適応”という新たな概念が登場
「再発リスクの高い大腸癌のステージⅡでは、5-FUによるアジュバント療法（術後補助化学療法）を行うこともありますが、実は、MSI-High大腸癌においては5-FUによるアジュバント療法は明確な効果が認められない1）ことが報告されていて、この事実をまず日本の大腸癌診療において知っていただきたいというのが当時のわたしの思いでした。私が留学していた2015年には、すでにASCOでペムブロリズマブのMSI-High固形癌における効果を検討したデータが報告されており、いずれ日本でも導入されると予測していました」
その後2018年、本邦において、キイトルーダ®は「がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」の適応が承認された。この承認により、“癌腫横断的な適応”という新たな概念が登場した（参考図1）。
図1 癌腫別のMSI-High固形癌＊の割合（海外データ）＊MMR欠損癌
Le DT et al. Science 2017; 357: 409-413
「MSI-High固形癌では、婦人科がんや、消化器がんであれば胆道・膵癌など、使用可能な抗がん剤の種類が少ない癌腫もあるのでそうした症例で標準的治療が困難と判断された場合にICIを使うことの有用性は非常に高まっています。通常、抗悪性腫瘍剤は原発臓器ごとに承認されるのが通例でしたが、今回、日本において異例の速さで複数の癌腫を対象とした承認が得られたことは画期的だと考えています」
MSI-High固形癌への適応の承認を受けて、MSI検査が導入され、腫瘍内科と遺伝子診療部を中心に体制づくりが進められた。
同院では、現在治験症例を含め3例のMSI-High大腸癌を治療している。その他、原発不明癌でMSI-Highが認められたケースでは、ICIによる治療を検討しているものもある。
また、泌尿器科領域でもMSI-Highが認められるという報告もあり、原発不明癌で泌尿器領域が疑われるような場合は、積極的にMSI検査をするようにしている。
多診療科・多職種から構成されるチーム「imNET」がICI治療におけるirAEマネジメントを実施
ICIの臨床応用を進めるなかで重要になってくるのは免疫関連有害事象（irAE：immune-related Adverse Event）への対策である。「臓器非特異的なirAEが発現した場合には、加療がうまくいかなければ重症化して難渋する症例のあることは予測していました」と川上先生。そこで、腫瘍内科では林秀敏先生（腫瘍内科講師）を中心にirAEマネジメントを主な目的として、ICI治療を行う診療科とirAEマネジメントを行う診療科から成るチーム「imNET」を立ち上げた。月1回の症例検討会などを通して情報を共有し、連携を進めている。imNETは、医師だけではなく、看護師や薬剤師などICI治療にかかわる多職種が参加するキャンサーボードの一環と位置づけられており、症例検討会はすでに15回を超える。
また同院では、地域の病院で対応できないirAEが発現した場合に患者を積極的に受け入れるという院外連携も進めている。そのメリットについて、川上先生は「近隣の病院と連携してirAE対策を行うことでICI治療に対するハードルも下がりますし、われわれにもirAEの経験が蓄積されます」と話す。
現在、腫瘍内科では林先生が中心となって非小細胞肺癌にICIを使った症例について後向きの解析を行い、irAEの発現が治療効果や予後と相関するかどうかを検討している。
「この研究は『JAMA Oncology』にパブリッシュされていますが、irAEの発現はICIの治療効果と相関する2）との結果を得ています。したがって、irAEを適切にマネジメントすることがICIの有用性を最大化すると考えています」
MSI検査でMSI-Highが判明した場合には遺伝子検索と遺伝カウンセリングが必要
MSI-Highを同定するには、コンパニオン診断薬であるMSI検査（FALCO）が行われる（参考図2）。同院でも現在、様々な診療科でMSI検査の実施を幅広く進めているところだ。
図2 キイトルーダ®処方までの流れ
日本臨床腫瘍学会 編. 大腸がん診療における遺伝子関連検査のガイダンス 第4版, Web公開版, 2019年5月31日公開
大腸癌研究会 編. 遺伝性大腸癌診療ガイドライン 2016年版. 金原出版, 2016
「MSI検査はMSI-Highを判定するものですが、一方でリンチ症候群のスクリーニングにもなります。そのため、検査普及のハードルとなっています。しかし、MSI-Highと診断された症例の大半は孤発性で、リンチ症候群は約6分の13）にすぎないという報告もあります。
ただし、家族歴のある若年例などではリンチ症候群の可能性が大きいので、MSI-Highが判明したら、詳細な家族歴の聴取を行うとともにMMR遺伝子の生殖細胞系列の病変の検索および遺伝カウンセリングなども含めた、次のステップに進むことが必要になります」
では、MSI-Highを疑った場合、どのような症例にMSI検査を行っているのだろうか？
「ステージによっても異なりますが、Ⅳ期であればすべての症例にMSI検査を行うべきだと思います。とくに高齢者で右側の大腸癌、また組織型が非常に特異な場合、BRAF遺伝子変異がわかっている場合などは積極的にMSI検査していきます。通常、T4の腫瘍があり、印環細胞癌（sig）や粘液癌（muc）といった特異な組織型の大腸癌では、ハイリスクステージⅡとしてアジュバント療法の対象になりますが、MSI検査を行いMSI-Highが同定されれば、不要なアジュバント療法を除外することができ、患者さんの負担を軽減することができます」
MSI-Highが疑われる患者には、ICI治療の可能性とそれに伴うMSI検査について、MSI-Highであれば癌腫を問わずにICIが使用できる可能性がある旨を説明する。
「患者さんには、『あなたの癌は一般的にはICIが使えませんが、癌のなかの数パーセントにはICIによる治療で効果が期待できる一群があります。それはMSI-Highと呼ばれる癌で、これを調べるMSI検査はできるので受けてみませんか？』という説明の仕方をします。MSI検査の同意説明文書のなかでリンチ症候群の可能性に触れますので、当初は検査をネガティブに考える人が多いのではないかと思っていたのですが、患者さんにとっては効果のある治療の選択肢が1つ増えるわけですから、最近は患者さんの方から調べてほしいと言われるケースも増えています。検査に随伴してリンチ症候群と判明した場合も、その情報を『知っておきたい』と考える方が多いと感じています」
MSI検査を普及させるためには診断・治療のフローに組み込むことが重要
同院では、MSI検査の実施は外部機関に委託しており、検査結果は2週間ほどで返ってくる。当初、MSI検査を適応となる固形癌全例で行うと、検査が追いつかないのではとの危惧もあったが、十分に管理可能な検体数で収まっているという。「治療のチャンスが出てくる可能性があるわけだから、もっと積極的に検査をすべきではないか」と川上先生。
「MSI検査を普及させるためには、診断・治療の一連のフローのなかに組み込むことが重要です。たとえば、胃癌のHER2の検査などは、胃癌という診断がついた時点でダイレクトにHER2の検査に回すようになっており、HER2陽性を取り漏らすことはないと考えてよいのですが、MSI検査にも同様の流れをつくることが必要です。近年、欧米ではすべての大腸癌や子宮内膜癌に対してMSI検査を行うユニバーサル・スクリーニングが推奨されており、診断とほぼ同時にMSI statusがわかるようになっています。私は、将来的に癌の治療戦略そのものが、MSI-High固形癌かそれ以外かで大きく体系が分かれてくるのではないかと考えています。そうなれば、癌の病期の後半ではなく、最初からMSI検査を行うことは重要なポイントになってくると思います」
2019年6月、次世代シークエンサーを使ってがん関連遺伝子変異を一括して調べることができる「がん遺伝子パネル検査」が保険収載された。さらにMSI-Highの判定も行われる遺伝子パネル検査も存在している。
「MSI-Highと判定されれば患者さんにとっては治療選択の新たな道が開けることになります。MSI検査の普及のためには、ICIの効果について説明することが重要です。MSI-HighではICIの効果の持続が期待できることをお話しします。
ICIは従来の細胞障害性抗がん剤とは異なる作用機序をもつため、副作用も異なると考えられており、様々な癌腫においてMSI-Highが認められれば治療が受けられるチャンスが出てきたのですから、MSI検査を受けることには意義があると考えます」
そして、MSI検査の実施にあたっては遺伝子診療部の遺伝カウンセラーとの連携が必須になる。とくに、若年者や家族歴が濃厚な例ではリンチ症候群の可能性が高いため、MSI検査と同時に遺伝カウンセラーが介入する。
現在、腫瘍内科では生殖細胞系列を調べることのできる遺伝子パネル検査の導入を進めるとともに、リンチ症候群など遺伝性腫瘍（家族性腫瘍）の患者をフォローしていくための体制を院内で構築しているところだという。
文献
1）Sargent DJ et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-26
2）Haratani K et al. JAMA Oncol 2018; 4: 374-378
3）Latham A et al. J Clin Oncol 2019; 37: 286-295
遺伝性がん疾患と判定された患者の問題を解決する臨床遺伝専門医の役割
近畿大学病院 遺伝子診療部副部長 准教授 西郷 和真 先生
がんゲノム医療時代の遺伝カウンセリングの重要性
同院の遺伝子診療部は2015年4月に開設された。ゲノム医療におけるエキスパートパネルやがん遺伝子パネル検査などの実施経験をもとに、2017年から遺伝性がん疾患の診療にも本格的にかかわるようになった。
遺伝子診療部では全般的な遺伝性疾患を扱うが、リンチ症候群など遺伝性腫瘍については現在、主治医と遺伝カウンセラーが中心となって診療にあたっている。遺伝カウンセラーの役割とがんゲノム医療のあり方について西郷和真先生は次のように語る。
「ゲノム医療、がん遺伝子パネル検査を実施する医療機関において、遺伝カウンセラーの位置づけはきわめて重要であり、今後、その必要性も地位もますます高まっていくでしょう。本来、がんゲノム医療というのは遺伝子情報に基づく個別化治療の一つであり、遺伝子に合う適切な薬物療法を選択するための医療だと考えています。遺伝子検査で変異が見つかり、その遺伝子変異に対して効果の期待できる薬があればその使用を検討する。そうした本来の治療目的に沿って、さらに社会的にも理解を深めていく必要があると思います」
「がんゲノム医療の目的はまず薬物療法の選択です。遺伝性腫瘍の頻度は全体の約5%で、がんゲノム医療に携わる医師でも症例経験は多くありません。にもかかわらず、数少ない患者さんに対して、適切な薬を届けなければなりませんから、診断のための検査が広く実施されることが望まれます。検査で遺伝性腫瘍と診断された場合に患者さんにどういうフォローが必要かについては、まだ誰も明解な答えを持っていません。まずは患者さんの遺伝子変異に合う薬物療法を考え、次の段階としてどのようなサポートが可能なのかを患者さんと一緒に考えていくしかないのだと思います。これまで想定していなかった新しい検査や治療が登場し、各施設のメディカルスタッフは試行錯誤しながら現場での対応を模索しているのではないでしょうか」
遺伝カウンセリングの受け入れなど近隣の医療施設との連携にも取り組む
ICIの一つであるペムブロリズマブが遺伝子変異をもつMSI-High固形癌への適応を取得した。こうした状況について西郷先生は次のように受け止めている。
「MSI-Highの癌腫横断的な適応は日本では初めてのことで、非常に意味のあることだと思います。というのは、ある癌腫に限っての適応では、効果があるとわかっている患者さんが治療対象から漏れてしまう可能性があるからです。幅広い癌腫の患者さんに適応が認められ、効果が期待される薬剤が適切に届くことは非常に良い状況です。これは患者さんにとってはもちろん、癌の診療にあたる医師にとっても朗報です」
遺伝子診療部では院内での連携にとどまらず、近隣の医療施設との連携にも取り組んでいる。地域の医療機関から患者の紹介を受け、遺伝カウンセリングを行うこともある。実際に、他施設から治験の遺伝カウンセリングの部分だけを引き受けてほしいという要望もあるという。
「そうした治験は患者さんに適切な薬を届けるという意味でも非常に意義がありますので、地域の先生方との協力は重要になります。コンサルティングの依頼があれば積極的にお受けしていきたいと考えています」
MSI検査によって遺伝性腫瘍が一定の確率で抽出されてくることになる。遺伝カウンセリングを含め、その場合のフォローをどうするかが重要な課題となっている。
「MSI検査によって遺伝性の疾患であることが見つかってくるわけですが、まずは患者さん本人の治療を最優先で考えます。さらにご家族へのフォローが必要になるわけですが、将来起こる可能性のある癌の検索については保険適用がありません。それが今後の課題になってくるのではないでしょうか。また、遺伝カウンセリングによってコミュニケーションを深め、画一的な方法ではなく、個々の患者さんの状況や希望に合わせて時間をかけて共に考えていくことが重要です」
がんに限らず、ゲノム医療に対しては個別化医療とともに予防医学への貢献も期待されている。遺伝子変異ごとの予防戦略により発症抑制にもつながる可能性がある。そして、「ゲノム医療が進展し遺伝性の疾患の病態が解明されるとともに、遺伝カウンセリングの必要性もさらに増していくはず」と西郷先生は強調する。
遺伝カウンセリングで患者に寄り添い治療選択をサポートする
近畿大学病院 遺伝子診療部 認定遺伝カウンセラー 池川 敦子 先生
遺伝性腫瘍の診断による不安に対し希望を与える遺伝カウンセリングを
遺伝子診療部では3名の遺伝カウンセラーを擁し、遺伝性疾患についての総合的な遺伝カウンセリングを実施している。主に脳神経内科や遺伝性の乳癌・卵巣癌などの患者の遺伝カウンセリングを担当している池川敦子先生は、遺伝カウンセラーの役割について次のように考えている。
「患者さんの不安や得たい情報を明らかにし、最終的には遺伝子検査や薬物療法を受けたいという本人の希望に対してメリットとデメリットをお話しして、患者さんに寄り添って患者さん個々の選択をサポートします」
遺伝カウンセリングは、日本医学会ガイドラインにもあるように、疾患の遺伝学的関与について、その医学的影響、心理的影響および家族への影響を人々が理解し、それに適応していくことを助けるプロセスであるとされている。
「背景が様々な相談者（患者さん、血縁者）のなかには、遺伝性腫瘍に対して悪いイメージだけを持っている方もいますので、遺伝に関する疑問、悩みや不安を具体的にお聞きすることが大切です。相談者が直面する医学的、心理的、社会的課題を整理するためには、科学的根拠に基づく正確な医学的情報をわかりやすくお伝えします。同時に、患者さんやご家族がこれからの生活を考える上で生じる問題を、自らの力で解決できるよう、遺伝カウンセラーも多職種とともにチームとなってサポートすることが望まれます」
では、リンチ症候群など遺伝性腫瘍と診断された患者に遺伝カウンセラーはどう対応しているのだろうか？
「がんを発症された患者さんの多くは、遺伝性である・ないにかかわらず、再発への不安が最も大きいと感じています。患者さんやご家族にとり、治療薬の選択肢が広がることは生きる力につながると思います。ただ、治療薬選択を目的とする遺伝子検査のなかには、遺伝性腫瘍かもしれない可能性が内包されているため、その検査結果とどのように向き合い、これからの方向性を決めていかれるのか、医療者側は倫理的な配慮のもと、患者さんの意思決定を尊重し慎重に進めなければなりません」
遺伝カウンセリングにおいて池川先生が重視するのは「希望」だ。
「がんになったことだけでも衝撃は大きい。それが遺伝性と診断されれば頭は真っ白になってしまいます。しかし、遺伝性のがんであっても、次の世代に影響が出るまでには猶予があり、10年後、20年後には遺伝子レベルの治療が飛躍的に進歩しているでしょう。まずは患者さんご自身の治療を優先していただきたいと思います。その治療に臨む姿勢や生き方は次の世代のご家族にとってお手本になります。患者さんには、絶望ではなく、何らかの光の見える方向へ進んでほしいといつも願っています」
一方、「治療薬につながる検査となると、医療者側も患者さん側も情報提供を急ぎがちになってしまう場合があります。医療者側の一員として遺伝カウンセラーは、治療を継続されている患者さんの頑張りを共有し、患者さんご自身の意思決定を待つ姿勢が大切だと考えています」
MSI検査前に遺伝カウンセリングを行い情報を少しずつ伝えていくことが理想
MSI-Highのなかには遺伝性であるリンチ症候群が内在しており、MSI検査に際しての遺伝カウンセリングは重要になってくる。
「MSI検査を受ける患者さんに対しては、陽性と判断された仮定で情報を伝えます。治療が順調に進み、冷静な時期にお話ししておいた方がいざというときに患者さんの動揺も少ないと思います。その際、必ず『あくまでも仮定ですが』という前置きをします。もちろん、陽性の場合にはリンチ症候群の可能性があることは伝えます」と池川先生。
遺伝カウンセリングを受けてもらうタイミングは難しい。「最も多いのはMSI検査結果が陽性で薬を選択するという時点になりますが、できれば検査前から受けていただくことが理想です。それによって患者さんの心理的な負担が少しでも減らせるのではないかと思っています」との意見もある。
ある70歳近い大腸癌の患者は、MSI検査陽性でリンチ症候群が疑われたが、非常に前向きで明解な考え方を持っていたという。
「2人のお子さんはいずれも40代を迎えており、『事実を知った上で、定期検診なども意識し、自分のことは自分で決めてほしい』という思いをしっかりと持っておられました」
池川先生も「MSI検査の結果が陽性であれ陰性であれ、その結果をご家族のなかで共有するのは大事なことだと思います。ご家族が将来、発症した場合にも早期発見・早期治療につながるからです」と言う。
がんゲノム医療における遺伝カウンセリングは徐々に広がり、認定遺伝カウンセラーも増えてきている。課題は、院内外に遺伝カウンセラーの存在と役割を周知することだという。