[臨床成績]血糖依存的な作用

ジャヌビア®の単剤投与によるHbA1c低下効果(国内後期第Ⅱ相臨床試験)

ジャヌビア®50mg単剤投与(投与12週後)

HbA1cの変化量

1) Iwamoto Y et al. Endocr J 2010; 57(5): 383-394. (承認時評価資料)より作図
【利益相反】Taniguchi T、Nonaka K、Okamoto T、Okuyama Kは万有製薬の社員、
Arjona Ferreira JC、Amatruda JはMerck & Co., Inc. の社員
2) 国内臨床試験(用量反応試験)成績(評価資料)より作成



【試験】
無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験(用量反応試験)

【対象】
食事/運動療法の実施のみでは血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者[HbA1c 6.9%以上10.5%未満、空腹時血糖値270mg/dL以下]363例[有効性FAS解析対象例内訳:プラセボ群73例、ジャヌビア®25mg/日群80例、50mg/日群72例、100mg/日群70例、200mg/日群68例]

【方法】
2週間の観察期間(プラセボ投与)の後、ジャヌビア®各投与群又はプラセボ群に無作為に割り付け、1日1回朝食前に12週間経口投与を行った。他の経口血糖降下薬は併用禁止(単独療法)とした。

【評価項目】
<主要評価項目>HbA1cのベースライン時からの変化量(12週後)

【解析計画】
有効性解析はFASを用い、ANCOVAモデルに基づく線形対比検定を用いて用量反応性を検討した。また、HbA1c8.4%で層別し、サブグループ解析を行った。

【安全性】
臨床症状の副作用はジャヌビア®25mg/日群80例中6例(7.5%)、50mg/日群72例中3例(4.2%)、100mg/日群70例中5例(7.1%)、200mg/日群68例中1例(1.5%)に認められ、低血糖はそれぞれ1例(1.3%)、3例(4.2%)、3例(4.3%)、3例(4.4%)に認められた。臨床検査値の副作用発現はジャヌビア®25mg/日群80例中3例(3.8%)、50mg/日群72例中6例(8.3%)、100mg/日群70例中1例(1.4%)、200mg/日群68例中2例(2.9%)に認められた。


【承認された用法・用量】
通常、成人にはシタグリプチンとして50mg(効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg)を1日1回経口投与する。

本剤のご使用にあたり、【禁忌】、【効能・効果】、【用法・用量】、【用法・用量に関連する使用上の注意】、【使用上の注意】等詳細は製品添付文書をご参照ください。

ジャヌビア®の他の血糖降下薬との併用による血糖低下効果

グリメピリド、ピオグリタゾン、メトホルミン、ボグリボース、又は速効型インスリン分泌促進薬との併用試験の結果[二重盲検比較試験(12週時)]

試験名 HbA1c(%)
(主要評価項目)
食後2時間血糖値(mg/dL) 空腹時血糖値(mg/dL)
投与前からの変化量 両群の差 投与前からの変化量 両群の差 投与前からの変化量 両群の差
グリメピリド併用試験 グリメピリド単独投与群 0.3 -0.8* 15 -43* 11 -18*
シタグリプチン併用投与群 -0.5 -28 -7
ピオグリタゾン併用試験 ピオグリタゾン単独投与群 0.4 -0.8* 6 -49* 4 -17*
シタグリプチン併用投与群 -0.4 -43 -12
メトホルミン併用試験 メトホルミン単独投与群 0.3 -0.7* 18 -47* 6 -18*
シタグリプチン併用投与群 -0.4 -29 -11
ボグリボース併用試験 ボグリボース単独投与群 0.2 -0.9** -4 -51** 0 -22**
シタグリプチン併用投与群 -0.8 -55 -23
速効型インスリン分泌促進薬併用試験 速効型インスリン分泌促進薬単独投与群 0.4 -1.0** 19 -51** 12 -23**
シタグリプチン併用投与群 -0.7 -32 -11

* p<0.001 vs.プラセボ群(ANCOVA)
** p<0.001 vs.プラセボ群(cLDAモデル)
国内臨床成績(承認時評価資料)より作表


【試験】
無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験

【対象】
食事/運動療法に加え、経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者[グリメピリド併用試験、速効型インスリン分泌促進薬併用試験はHbA1c7.4%以上10.5%未満、ピオグリタゾン併用試験、メトホルミン併用試験、ボグリボース併用試験はHbA1c6.9%以上10.5%未満]。

【方法】
プラセボに経口血糖降下薬を2週間併用した観察期間の後、ジャヌビア®50mg/日群又はプラセボ群に無作為に割り付け、1日1回朝食前に12週間経口投与を行った。試験期間中の経口血糖降下薬†の用量変更及び追加は禁止とした。
併用薬はそれぞれグリメピリド1〜6mg/日、ピオグリタゾン15〜45mg/日、メトホルミン500mg以上/日、ボグリボース0.2mg又は0.3mg1日3回、ナテグリニド180〜360mg/日又はミチグリニド15〜60mg/日であり、試験期間中は用量を一定とした。それぞれは独立した別々の試験。

【評価項目】
<主要評価項目>HbA1cのベースライン時からの変化量(12週後)
<副次評価項目>食後2時間血糖値及び空腹時血糖値のベースライン時からの変化量(12週後)

【解析計画】
治療期12週時のHbA1c又は食後2時間血糖値及び空腹時血糖値におけるベースラインからの変化量を従属変数とし、投与群と糖尿病前治療薬の有無を因子、ベースラインHbA1c[治療期0週時]を共変量とした共分散分析(ANCOVA)モデルを用いて、プラセボ群とジャヌビア®50mg群との比較を行った。また、各時点における要約統計量を投与群ごとに示した。

【安全性】
グリメピリド併用試験:二重盲検期における臨床症状の副作用は、ジャヌビア®群71例中9例(12.7%)に認められ、低血糖症2例(2.8%)であった。また、臨床検査値の副作用発現はジャヌビア®群71例中3例(4.2%)に認められた。
ピオグリタゾン併用試験:二重盲検期における臨床症状の副作用は、ジャヌビア®群66例中4例(6.1%)に認められ、低血糖症1例(1.5%)、体重増加1例(1.5%)であった。また、臨床検査値の副作用発現はジャヌビア®群で認められなかった。
メトホルミン併用試験:二重盲検期における臨床症状の副作用は、ジャヌビア®群77例中1例(1.3%)に認められたが、低血糖症は認められなかった。また、臨床検査値の副作用発現はジャヌビア®群76例中4例(5.3%)に認められ、主なものはALT(GPT)増加1例(1.3%)、γ-GTP増加1例(1.3%)等であった。
ボグリボース併用試験:二重盲検期における臨床症状の副作用は、ジャヌビア®群70例中6例(8.6%)に認められ、低血糖症1例(1.4%)、胃腸障害(嘔吐)1例(1.4%)等であった。また、臨床検査値の副作用発現はジャヌビア®群70例中1例(1.4%:ALT増加)に認められた。
速効型インスリン分泌促進薬併用試験:二重盲検期における臨床症状の副作用は、ジャヌビア®群75例中4例(5.3%)に認められ、低血糖症3例(4.0%)であった。また、臨床検査値の副作用発現はジャヌビア®群75例中1例(1.3%:血中ブドウ糖減少)に認められた。


インスリン製剤との併用試験の結果[二重盲検比較試験(16週時)]

HbA1c(%) 食後2時間血糖値(mg/dL) 空腹時血糖値(mg/dL)
投与前からの変化量
(主要評価項目)
両群の差 投与前からの変化量 両群の差 投与前からの変化量 両群の差
インスリン製剤単独投与群 0.3 -0.9* 16 -40* 11 -11**
シタグリプチン併用投与群 -0.6 -23 -1

* p<0.001 vs.プラセボ群(ANCOVA)
** p=0.007 vs.プラセボ群(cLDAモデル)
国内臨床成績(承認時評価資料)より作表


【試験】
無作為プラセボ対照二重盲検比較試験

【対象】
食事/運動療法に加え、インスリン製剤[混合型(速効型又は超速効型のインスリンの含有率が25%又は30%)、中間型又は持効型のいずれか単剤を使用]で血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者[HbA1c7.9%以上10.5%未満、空腹時血糖値126mg/dL以上220mg/dL以下]266例[有効性FAS解析対象例内訳:プラセボ群137例、ジャヌビア®併用群129例]。

【方法】
経口血糖降下薬を併用している場合は12週間以上のwash-outを行い、2又は12週間を観察期間とし、インスリン製剤を使用している患者にプラセボを2週間併用した後、ジャヌビア®50mg/日群又はプラセボ群に無作為に割り付け、1日1回朝食前に16週間経口投与を行った。インスリン製剤の投与量は、治験期間を通じて一定とした。

【評価項目】
<主要評価項目>HbA1cのベースライン時からの変化量(16週後)
<副次評価項目>食後2時間血糖値及び空腹時血糖値のベースライン時からの変化量(16週後)

【解析計画】
主要評価項目及び副次評価項目については、ベースライン値及び投与後の測定値の双方を反応変数として経時測定データの解析(LDA:Longitudinal Data Analysis)モデルを用いプラセボ群とジャヌビア®50mg群との比較を行った。投与群,時点及び時点と投与群との交互作用、経口血糖降下薬による治療歴の有無及びインスリン製剤の種類(混合型、中間型、持効型)も因子として本モデルに含めた。また、各評価時期における要約統計量を投与群ごとに算出した。

【安全性】
二重盲検期における臨床症状の副作用は、ジャヌビア®群129例中21例(16.3%)に認められ、低血糖症15例(11.6%)、多汗症3例(2.3%)などであった。また、臨床検査値の副作用発現はジャヌビア®群129例中3例(2.3%)に認められた。


【承認された効能・効果】
2型糖尿病

【使用上の注意(抜粋)】
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(2)他の糖尿病用薬(特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬)を投与中の患者[併用により低血糖症を起こすことがある。]

(3)次に掲げる低血糖を起こすおそれのある患者又は状態

1)脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 2)栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態 3)激しい筋肉運動 4)過度のアルコール摂取者 5)高齢者

(4)腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者[腸閉塞を起こすおそれがある。]

2. 重要な基本的注意

(1)本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤⼜は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加する。インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤と併用する場合には、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬の減量を検討すること。

4. 副作用

(1)重大な副作用

3)低血糖:低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。

本剤のご使用にあたり、【禁忌】、【効能・効果】、【用法・用量】、【用法・用量に関連する使用上の注意】、【使用上の注意】等詳細は製品添付文書をご参照ください。

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