LDL-C低下効果

臨床成績
高コレステロール血症患者を対象とした第Ⅲ相非盲検長期投与試験(P384試験)(1、2)

(1)承認申請時評価資料:国内第Ⅲ相長期投与試験(P384試験)

(2)寺本民生他. 臨床医薬2017;33(8):655-669.

利益相反:本論文の著者のうち2名は、MSD株式会社(会社分割によりウィメンズヘルス及びレガシーブランド関連の特定の製品の事業に関する権利義務をオルガノン株式会社に承継させた。以下同様)の本臨床試験Scientific Advisory Committeeの外部科学専門家医師として関与した。著者のうち5名はMSD株式会社の社員である。

ベースラインからのLDL-C変化率(52週時)[副次評価項目:サブグループ解析]

アトーゼット®配合錠LDは、アトルバスタチン10mg単剤治療でLDL-C管理目標値未達成の患者において、LDL-C低下効果を示しました。

LDL-C変化率

〈安全性(安全性解析対象集団)〉[主要評価項目

有害事象の発現率は全体で135例中113例;83.7%[アトーゼット®配合錠LD群:97例(82.9%)、アトーゼット®配合錠HD群:16例(88.9%)]であり、主な有害事象は鼻咽頭炎57例:42.2%[アトーゼット®配合錠LD群:50例(42.7%)、アトーゼット®配合錠HD群:7例(38.9%)]であった。重篤な有害事象は、アトーゼット®配合錠LD群で7例9件(脳梗塞、鼡径ヘルニア、虚血性大腸炎、膜性糸球体腎炎、尿管結石症、狭心症、進行性核上性麻痺、心筋虚血及び挫傷)、アトーゼット®配合錠HD群で2例3件(肺の悪性新生物、硬膜外血腫、硬膜下血腫)であった。投与中止に至った有害事象は、アトーゼット®配合錠LD群で4例5件(脳梗塞、子宮内膜症、膜性糸球体腎炎、尿管結石症、挫傷)、アトーゼット®配合錠HD群で1例1件(肺の悪性新生物)であり、死亡例はなかった。また、副作用(本剤との因果関係を否定できない有害事象)は認められなかった。

目的
工ゼチミブまたはアトルバスタチン単剤治療でLDL-Cの脂質管理目標値に達していない日本人高コレステロール血症患者を対象に、アトーゼット®配合錠LD(エゼチミブ10mg/アトルバスタチン10mg配合錠)及びHD(エゼチミブ10mg/アトルバスタチン20mg配合錠)の長期投与の安全性及び忍容性を検討

試験デザイン
多施設共同非盲検長期投与試験(第Ⅲ相臨床試験)

対象
エゼチミブ又はアトルバスタチン単剤治療でLDL-Cの脂質管理目標値に達していない日本人高コレステロール血症患者及びFHヘテロ患者135例(アトーゼット®配合錠LD 117例、アトーゼット®配合錠HD 18例)

投与方法
アトーゼット®配合錠LD又はHDを1日1回1錠52週間経口投与。

評価項目
主要評価項目:有害事象の発現率 など

副次評価項目:・治療期52週時までのLDL-C、TC、HDL-C、non-HDL-C、TG及びApo Bのベースラインからの変化率

・治療期52週時までのLDL-Cの脂質管理目標値の達成率

解析計画
安全性及び忍容性について、臨床的観点から評価した。また有効性は各用量を52週間投与した際の平均値、標準誤差及び95%信頼区間を開始用量別に算出した。さらに、事前に設定された年齢、性別、前治療の脂質異常症治療薬などの各部分集団別LDL-Cの変化率と、リスク区分別の脂質管理目標値達成率についてサブグループ解析を行った。リスク区分は、動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版の「冠動脈疾患の一次予防のための絶対リスクに基づく管理区分」によるカテゴリーⅠ、Ⅱ、Ⅲと、冠動脈疾患の既往(二次予防)、家族性高コレステロール血症に分類した。
有効性についてはFASを対象として解析した。

※:FASは、治験薬が1回以上投与され、ベースラインまたは投与後のデータがある被験者からなる。

7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)
7.2 原則として、エゼチミブ10mg及びアトルバスタチンとして10mgを併用している場合、あるいはアトルバスタチンとして10mgを使用し効果不十分な場合に、本剤LD(エゼチミブ/アトルバスタチンとして10mg/10mg)の適用を検討すること。

7.3 原則として、エゼチミブ10mg及びアトルバスタチンとして20mgを併用している場合、あるいはアトルバスタチンとして20mg又はエゼチミブ/アトルバスタチンとして10mg/10mgを使用し効果不十分な場合に、本剤HD(エゼチミブ/アトルバスタチンとして10mg/20mg)の適用を検討すること。

8. 重要な基本的注意(抜粋)
8.1 本剤は、エゼチミブ10mgとアトルバスタチンとして10mgあるいは20mgとの配合剤であり、エゼチミブとアトルバスタチン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。[11.参照]

8.4 アトルバスタチン投与中に劇症肝炎等の肝炎があらわれることがあるので、悪心・嘔吐、倦怠感等の症状があらわれた場合には投与を中止し、医師等に連絡するよう患者に指導すること。本剤の投与開始又はアトルバスタチンの増量時より12週までの間に1回以上、それ以降は定期的(半年に1回等)に肝機能検査を行うこと。[11.1.5参照]

9. 特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 糖尿病患者
 エゼチミブでは空腹時血糖の上昇及びアトルバスタチンでは糖尿病の悪化が報告されている。

禁忌】 等はこちらをご参照ください。

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